這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 898 篇文章

著名詩人 William Blake 的一首詩歌中寫道“從一粒沙子看世界（see a world in a grain of sand）”。他的辭藻依然動(dòng)人，但不得不說的是，他的想法可能有些過時(shí)了。

今天，我們可以在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)看到多重宇宙，或者更準(zhǔn)確地說，叫做“多個(gè)組學(xué)”。當(dāng)前發(fā)展出的技術(shù)已經(jīng)允許我們觀察基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和其他組學(xué)，因此，更詳細(xì)和更廣闊的視野正展現(xiàn)在我們的眼前。更重要的是，這些技術(shù)正被有機(jī)地裝載為多組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，使我們能看到單一組學(xué)無法觀察到的互作關(guān)系和模式。

單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)不是詩人的幻想，它正由幾家公司聯(lián)合開發(fā)，并逐漸被科學(xué)界所認(rèn)可。2019 年，它被 Nature Methods 雜志評(píng)為年度方法。

Mission Bio 公司的產(chǎn)品管理副總裁 Anjali Pradhan 稱，單細(xì)胞層面的多組學(xué)技術(shù)是“革命性的”。她強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)技術(shù)開辟了一個(gè)新維度，對(duì)個(gè)性化醫(yī)療有重要影響。她指出，單細(xì)胞多組學(xué)已經(jīng)讓研究人員對(duì)疾病的特征和行為有了新的認(rèn)識(shí)，這將推動(dòng)診療方法的發(fā)展。

多組學(xué)技術(shù)正在以各種方式被多個(gè)領(lǐng)域所使用，就像在這個(gè)快速增長的領(lǐng)域的公司一樣。盡管這些公司采用的方法不同，但是他們都有著同一個(gè)目標(biāo)：渴望分享他們所看到的龐大信息。如果這些公司需要采用詩意的表達(dá)，那么他們可能會(huì)像 William Blake 一樣，對(duì)你說，“把無限握于手中，在剎那間收藏永恒”。

圖. Mission Bio 公司開發(fā)的 Tapestri 平臺(tái)。

盡管 Mission Bio 公司在 21 年20更換了首席執(zhí)行官（CEO），但該公司的重心一直沒變。這家有著十年歷史的單細(xì)胞技術(shù)公司從一開始就保持著對(duì)多組學(xué)技術(shù)的關(guān)注。

Mission Bio 公司的 Tapestri 平臺(tái)采用兩步液滴微流控技術(shù)，可同時(shí)對(duì)單細(xì)胞進(jìn)行 DNA 和蛋白質(zhì)分析（即在同一個(gè)細(xì)胞內(nèi)同時(shí)探究基因型和表型）。目前，該公司正在努力增強(qiáng) Tapestri 平臺(tái)的能力，將其拓展到 RNA 分析。

21 年20 4 月，該公司宣布任命 Yan Zhang 博士擔(dān)任 CEO，接替聯(lián)合創(chuàng)始人 Charlie Silver 的職務(wù)。此前，Zhang 在賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific）工作了十年，主要負(fù)責(zé)基因分析業(yè)務(wù)。她計(jì)劃領(lǐng)導(dǎo) Mission Bio 公司繼續(xù)發(fā)力多組學(xué)技術(shù)。

21 年20 10 月 22 日，Zhang 在《福布斯》雜志上發(fā)表了題為 Why Multi-Omics Is the Future of Biological Analysis 的文章。文中寫道，“第一個(gè)可以從多組學(xué)技術(shù)中獲益的領(lǐng)域是癌癥?！蓖黄七M(jìn)展可能來自于分析基因型到表型的變化，了解耐藥性的機(jī)制，或增加對(duì)癌癥的普遍了解。

多組學(xué)技術(shù)已經(jīng)開始進(jìn)入轉(zhuǎn)化和臨床研究階段，例如，Memorial Sloan Kettering 醫(yī)院的研究人員已經(jīng)利用 Tapestri 技術(shù)研究了 sotorasib 的耐藥性演變過程。Sotorasib 是一種用于治療肺癌的 KRAS 抑制劑藥物。最終的研究結(jié)果顯示，耐藥性的演變或歸因于單個(gè)癌細(xì)胞內(nèi)的二次突變（Nature 2021; 599: 679-683）。

此外，St. Jude 兒童研究醫(yī)院的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)使用 Tapestri 平臺(tái)，探究了骨髓增生異常綜合征（血細(xì)胞不成熟的疾?。┗純旱捏w細(xì)胞遺傳救援（SGR）現(xiàn)象。在近期的一篇文章中（Nat. Med. 2021; 27: 1806-1817），研究人員在攜帶生殖系突變 SAMD9/9L 的患兒中發(fā)現(xiàn)了可以自我糾正的細(xì)胞，從而使患者免于骨髓移植。

高通量、單細(xì)胞多組學(xué)可能發(fā)揮作用的另一個(gè)領(lǐng)域是推進(jìn)細(xì)胞和基因療法的發(fā)展。Tapestri 平臺(tái)可以簡化基因編輯細(xì)胞的表征流程，允許研究人員在細(xì)胞進(jìn)入臨床之前，更方便地同時(shí)檢測同一細(xì)胞的多種屬性。

圖. IsoPlexis 公司的 Dumoic 平臺(tái)。

在 IsoPlexis 公司于 2018 年推出其蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)后，它們收到的最普遍的請求是希望該平臺(tái)能夠?qū)z測到的細(xì)胞進(jìn)行測序?，F(xiàn)在，IsoPlexis 已經(jīng)開發(fā)出了可以實(shí)現(xiàn)這一期望的新方法。

該公司的新技術(shù)平臺(tái) Duomic 在蛋白質(zhì)組學(xué)的基礎(chǔ)上增加了 RNA 測序，允許在同一個(gè)細(xì)胞中同時(shí)測量功能蛋白和基因表達(dá)水平。IsoPlexis 的芯片會(huì)進(jìn)行 mRNA 捕獲、樣品預(yù)處理和蛋白質(zhì)組捕獲，隨后 mRNA 在測序儀上進(jìn)行下游檢測。

IsoPlexis 的 CEO 和聯(lián)合創(chuàng)始人 Sean Mackay 指出，在單細(xì)胞水平上了解哪些細(xì)胞在蛋白質(zhì)組方面最活躍，對(duì)各種臨床應(yīng)用非常重要，而獲取驅(qū)動(dòng)這些細(xì)胞蛋白質(zhì)組的遺傳密碼，“可以教我們?nèi)绾螌?duì)相關(guān)通路進(jìn)行編輯，以及如何使用不同類型的遺傳修飾（比如 CAR-T 細(xì)胞）?！?/p>

在 21 年20 9 月舉行的基因組生物學(xué)技術(shù)進(jìn)展大會(huì)（AGBT）的精準(zhǔn)健康分會(huì)上，IsoPlexis 公司首次公布了來自 Duomic 平臺(tái)的數(shù)據(jù)。IsoPlexis 公司創(chuàng)新部高級(jí)副總裁 Rui Zheng 博士和該公司軟件部高級(jí)副總裁 Patrick Paczkowski 博士，使用 Duomic 技術(shù)同時(shí)測量了 55 個(gè)黑色素瘤腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)和基因表達(dá)水平。

他們說，Duomic 旨在能夠更好地了解調(diào)控最重要和最關(guān)鍵問題的磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞的基因網(wǎng)絡(luò)。他們確信，該平臺(tái)使研究人員能夠剖析這些相互作用，并有可能對(duì)有問題的細(xì)胞進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)這次報(bào)告，在 Virtualitics 公司 AI 驅(qū)動(dòng)的三維數(shù)據(jù)可視化軟件平臺(tái)的幫助下，Duomic 不僅鑒定出了驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)組的基因表達(dá)譜，還根據(jù)功能異質(zhì)性確定了細(xì)胞群。

那么 Duomic 平臺(tái)的用武之地在哪里呢？Mackay 認(rèn)為免疫學(xué)和免疫分析絕對(duì)是它的首選項(xiàng)。更具體地講，他認(rèn)為 Duomic 技術(shù)將優(yōu)化 CAR-T 細(xì)胞的設(shè)計(jì)。

Mackay 認(rèn)為任何研究人員都可以獲取多組學(xué)數(shù)據(jù)的一天即將到來。

雖然IsoPlexis公司計(jì)劃在其產(chǎn)品中增加表觀基因組學(xué)和代謝組學(xué)功能，但其核心功能仍然是這三個(gè)組學(xué)技術(shù)：基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)。

圖. 冰島 deCODE Genetics 公司的研究人員正在使用 SomaLogic 公司的 SomaScan。

SomaLogic 既不是一家單細(xì)胞公司，也不是一家多組學(xué)技術(shù)公司，它牢牢扎根于蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域。20 多年來，該公司一直在完善其適體（aptamer）依賴的蛋白質(zhì)測量技術(shù)。最近，SomaLogic 公司開始積極推進(jìn)與其他平臺(tái)的協(xié)作，以期在多組學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮作用。

2022 年 1 月，SomaLogic 宣布與 Illumina 公司開展合作，結(jié)合雙方的技術(shù)優(yōu)勢，共同開發(fā)基于 NGS 技術(shù)的蛋白質(zhì)組學(xué)產(chǎn)品。Illumina 公司將基于 SomaLogic 公司的技術(shù)，為那些想用 NGS 技術(shù)測量蛋白質(zhì)的人開發(fā)和銷售工具包。

SomaScan 平臺(tái)使用 SOMAmer 試劑（一種慢速慢解離速率修飾適體）來鑒定血漿、血清或尿液樣本中的循環(huán)蛋白。這種試劑由熒光基團(tuán)、光可分解連接體和生物素合成，并結(jié)合在鏈霉親和素磁珠上。蛋白質(zhì)與生物素結(jié)合并被標(biāo)記，在紫外的激發(fā)下連接體分解，釋放出非特異性結(jié)合的復(fù)合物，然后與蛋白質(zhì)發(fā)生特異性結(jié)合的 SOMAer 就可以通過熒光被檢測到。

SomaScan 技術(shù)被認(rèn)為是一個(gè)“無偏好和可高度復(fù)用的搜索引擎，它將能以不依賴于我們局限的生物學(xué)知識(shí)的方式發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物”（PLoS One 2010; 5(12):e15004）。它能夠測量和識(shí)別 7000 種人類蛋白質(zhì)，比基于抗體的方法多出 4000 種蛋白質(zhì)。SomaLogic 公司估計(jì)，它將能夠在幾年內(nèi)把這個(gè)數(shù)字增加到 10000 種，達(dá)到人類蛋白質(zhì)組的一半。

Somalogic 公司首席執(zhí)行官 Roy Smythe 博士表示：“你能識(shí)別和測量的蛋白質(zhì)種類越多，你能了解的生物學(xué)知識(shí)就越多，你就能開發(fā)越多的靶標(biāo)?！?/p>

圖. 10x Genomics 公司的 Chromium Single Cell Multiome ATAC + Gene Expression 試劑盒。

將基因組學(xué)引入到蛋白質(zhì)組學(xué)公司中是有意義的。但是，像 10x Genomics 這樣的基因組學(xué)公司必須跳上多組學(xué)技術(shù)高速軌道的另一輛列車。

第一個(gè)單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）研究在十多年前發(fā)表。從那時(shí)起，10x Genomics 公司的技術(shù)已經(jīng)徹底改變了單細(xì)胞基因組學(xué)，該公司的 Chromium 平臺(tái)成為世界各地分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的主流選擇。

10x Genomics 公司多年來一直單獨(dú)提供 RNA-seq 試劑盒與 ATAC-seq 試劑盒（用于表觀基因組分析）。因此，對(duì)這兩個(gè)組學(xué)都感興趣的研究人員需要預(yù)測和推斷組學(xué)之間聯(lián)系，才能將單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)譜與它的表觀基因組進(jìn)行匹配。

為了幫助研究人員克服這一障礙，10x Genomics 公司開發(fā)了一種能夠同時(shí)分析同一細(xì)胞表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組的試劑盒——Chromium Single Cell Multiome ATAC + Gene Expression 試劑盒。該試劑盒在 年2020 AGBT 會(huì)議上首次面世，并在當(dāng)年晚些時(shí)候上市。

結(jié)合表觀基因組分析和轉(zhuǎn)錄組，研究人員可以發(fā)現(xiàn)不同細(xì)胞中調(diào)控元件的新功能，這對(duì)不同領(lǐng)域的研究人員具有廣泛的吸引力，包括腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)以及干細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)。

不同組學(xué)相繼出現(xiàn)。即使它們是平行存在的，想要研究它們也極具挑戰(zhàn)，更何況它們之間其實(shí)存在著相互作用。為了探索更高的維度，我們可以利用多組學(xué)技術(shù)的優(yōu)勢，該技術(shù)已經(jīng)向我們表明，對(duì)更高維度的不斷探索可以帶來累累碩果。

原文鏈接：

https://www./topics/omics/getting-in-touch-with-multiomics/

作者｜Julianna LeMieux

編譯｜Johnson

審校｜617

編輯 | 咲