2月18日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心正式發(fā)布了《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，此次是正式發(fā)布，自發(fā)布之日起施行！

化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

（2022年第19號）

 目錄

一、概述

二、總體考慮

三、取樣計劃

（一）混合階段取樣計劃

（二）壓片/填充階段取樣計劃

四、驗收標(biāo)準(zhǔn)

（一）混合均勻度驗收標(biāo)準(zhǔn)

（二）中控劑量單位均勻度驗收標(biāo)準(zhǔn)

五、其他考慮

六、附件

七、名詞解釋

八、參考文獻(xiàn)

一、概述

（  化藥口服固體制劑是指片劑、膠囊劑、顆粒劑等經(jīng)口服給藥的化學(xué)藥品固體制劑?；旌虾蛪浩?填充步驟是化藥口服固體制劑生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工藝步驟，如何使混合物料的混合均勻度和中控劑量單位均勻度滿足生產(chǎn)需求，確保每個單位劑量的物料中含有均等的活性物質(zhì)，是實現(xiàn)成品含量均勻的前提。為進一步加強國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會InternationalCouncil for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use，ICH）質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念在實際生產(chǎn)中的運用，提高化藥口服固體制劑生產(chǎn)過程中的風(fēng)險控制水平，明確混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究的技術(shù)要求，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則主要參考國際相關(guān)技術(shù)文件/指導(dǎo)原則起草制定，旨在解決工業(yè)上關(guān)注的過程控制混合均勻度和中控劑量單位均勻度的問題，提供混合均勻度和中控劑量單位均勻度的一種研究策略，以期為藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程中混合均勻度和中控劑量單位均勻度的研究提供參考。

本指導(dǎo)原則適用于化藥口服固體制劑，制劑申請人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險評估的原則，結(jié)合產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的特

點，對混合或壓片/填充工藝步驟評估為中高風(fēng)險的品種進行研究。例如，中國藥典要求進行含量均勻度測定的化藥口服固體制劑，其混合不均勻的風(fēng)險較高，應(yīng)進行混合均勻度和中控劑量單位均勻度的研究。應(yīng)對產(chǎn)品全生命周期中關(guān)鍵批次進行考察，如工藝驗證、臨床研究、上市后變更等批次?？疾炫涡杞Y(jié)合產(chǎn)品特點進行評估，確保產(chǎn)品質(zhì)量始終如一。根據(jù)研究結(jié)果并結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險管理，評估建立商業(yè)化生產(chǎn)批次混合均勻度和中控劑量單位均勻度的有效控制措施的必要性。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認(rèn)識，隨著科學(xué)研究的進展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計和實施研究時，可同時參考藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (Good Manufacturing Practice，GMP)和其他國內(nèi)外相關(guān)的技術(shù)文件。

二、總體考慮

混合均勻度和中控劑量單位均勻度是化藥口服固體制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵考察指標(biāo)，影響混合不均勻的原因，通常與物料的理化性質(zhì)（如物料粒徑及其分布、引濕性等）、工藝特點（如濕法制粒、粉末直壓等）等相關(guān)。制劑申請人/藥品生產(chǎn)企業(yè)作為責(zé)任主體，應(yīng)依據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的理念，結(jié)合產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的特點，對可能影響混合均勻度或中控劑量單位均勻度的因素進行風(fēng)險評估，設(shè)計合理的取

樣計劃，以充分的反映物料的混合效果，建立合理的驗收標(biāo)準(zhǔn)，以確保成品含量均勻度滿足擬定目標(biāo)的要求。

本指導(dǎo)原則旨在提供一種混合均勻度和中控劑量單位均勻度的研究策略，故決策樹（詳見附件 1）未明確具體的取樣計劃和驗收標(biāo)準(zhǔn)。制劑申請人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在有充分合理理由時，可靈活的選用優(yōu)選的取樣計劃和驗收標(biāo)準(zhǔn)。無論選取何種方法，制劑申請人/藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)充分證明方法的合理性，以確保成品含量均勻性。

三、取樣計劃

本指導(dǎo)原則推薦采用分層取樣方法，該方法可以在預(yù)定的時間/位置間隔收集單劑量樣品，或在壓片/填充過程中收集可能造成成品含量均勻度不合格的較高風(fēng)險位點的樣品。這些試驗結(jié)果可用于監(jiān)控生產(chǎn)中最有可能引起成品差異的過程，并指導(dǎo)開發(fā)單獨的控制程序，以確?；旌暇鶆蚨群椭锌貏┝繂挝痪鶆蚨确弦?，最終保證成品的含量均勻性。

（一）混合階段取樣計劃

生產(chǎn)過程中的任何混合操作均可進行混合均勻度評估，其中，壓片或填充操作步驟前的最終混合物均勻度是保證成品含量均勻度的基礎(chǔ)，也是取樣開展混合均勻度研究的最佳階段，原則上不應(yīng)跳過該階段的混合均勻度研究而直接進行終產(chǎn)品含量均勻度檢測。

制定混合階段取樣計劃時，取樣點應(yīng)均勻分布且具有代

表性。應(yīng)結(jié)合混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)特點，確定混合設(shè)備的死角，運用合適的工具，選取不同位置的取樣點進行分析，以考察樣品的混合效果。這些取樣點既應(yīng)涵蓋全部物料，也應(yīng)包括能夠代表整個混合容器中最容易發(fā)生混合不均勻的位置。例如，對于滾筒式混合設(shè)備(如方錐型混合機、V-型混合機、雙錐型混合機)，取樣點應(yīng)至少分布在混合物料的上、中、下三層及卸料區(qū)域（總混取樣示意圖可參考附件 2）。

建議在混合設(shè)備和/或中間體物料容器中至少選取 10個取樣點，每個取樣點至少取 3份樣品。單份樣品取樣量通常應(yīng)在 1-10倍單位劑量范圍內(nèi)，樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測，應(yīng)避免出現(xiàn)二次取樣情況。建議評估粉體取樣量的影響，當(dāng)單份樣品取樣量大于 3倍單位劑量時，需進行論證或科學(xué)說明，并提供相關(guān)依據(jù)，以確保取樣量能夠用于測定混合物的真實混合均勻度。

在混合器和/或中間體容器中廣泛取樣，對多批次的混合物料進行分析，并應(yīng)用合適的統(tǒng)計分析方法，對混合物料的混合均勻度進行評估，定量評估樣品中出現(xiàn)的任何偏差。判斷出現(xiàn)樣品偏差的原因是混合不充分，還是由于取樣誤差。單處取樣點出現(xiàn)了顯著性偏差，可能是由一個因素引起的，如混合不充分、取樣錯誤或物料聚集，或是多個因素的組合效應(yīng)。不同取樣點之間顯著性偏差則提示混合不充分。

（二）壓片/填充階段取樣計劃

制定壓片/填充階段取樣計劃時，應(yīng)根據(jù)壓片/填充工序的全過程預(yù)設(shè)適宜的取樣位置和取樣間隔，對劑量單位進行取樣和檢測。取樣點必須覆蓋整個壓片/填充運行過程。取樣點應(yīng)大致分布均勻，并重點關(guān)注重要事件（例如，儲料罐和中間體容器的加料過程、生產(chǎn)設(shè)備停機再啟動過程等）對樣品的影響，這些取樣點的考察結(jié)果可用于監(jiān)控生產(chǎn)過程中最有可能影響成品含量均勻度的步驟。

建議對壓片/填充工序的整個批次中一般不少于 20個取樣點進行在線取樣，每個取樣點至少取樣 7個劑量單位。對于部分特殊情況，例如批量較小、工藝時長較短等，無法達(dá)到建議的取樣點，在提供了充分的科學(xué)說明后，可以適當(dāng)減少取樣點和取樣劑量單位。

對比上述混合物料混合均勻度和中控劑量單位數(shù)據(jù)的結(jié)果。調(diào)查對比結(jié)果中出現(xiàn)的任何差異，分析產(chǎn)生差異的根本原因。根據(jù)分析結(jié)果考慮是否需重新進行處方開發(fā)以優(yōu)化粉末的物理性質(zhì)，或進行生產(chǎn)工藝的優(yōu)化。

四、驗收標(biāo)準(zhǔn)

制劑申請人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在評估混合均勻度和中控劑量單位均勻度時，應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品含量及含量均勻度的控制范圍，擬定合理的驗收標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)結(jié)合風(fēng)險控制的理念，確定適宜的檢測量，以充分評估產(chǎn)品的含量均勻性。以下為本指導(dǎo)原則依據(jù)上述第三部分列舉的取樣計劃提供的一種驗收標(biāo)準(zhǔn)的舉例。

（一）混合均勻度驗收標(biāo)準(zhǔn)

1.在整個批次中選取至少 10個取樣點，每個取樣點至少取 3份樣品。

2.每個取樣點檢測一個樣品，計算所有樣品的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）（n≥10），所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內(nèi)。

（1）如果 RSD ≤ 5.0％，進行中控劑量單位均勻度的測定。

（2）如果 RSD > 5.0％，則測定剩余樣品（每個取樣點所有未檢驗的樣品）的混合均勻度。

3.剩余樣品的混合均勻度檢測：測定每個取樣點的其他樣品，計算所有樣品的 RSD（n≥30），所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內(nèi)。

（1）如果 RSD ≤ 5.0％，進行中控劑量單位均勻度的測定（至少測定 20個取樣點，每個取樣點至少檢測 7個劑量單位）；

（2）如果 RSD > 5.0％，則進行調(diào)查，以確定變異性是否是由產(chǎn)品/工藝問題或取樣/含量測定誤差引起的。

如果高 RSD歸因于取樣/含量測定誤差，則進行中控劑量單位均勻度（至少測定 20個取樣點，每個取樣點至少檢測個劑量單位）；如果高 RSD歸因于產(chǎn)品/工藝相關(guān)的原因，混合均勻性則是不可接受的。

（二）中控劑量單位均勻度驗收標(biāo)準(zhǔn)

1.整個批次中一般不少于 20個取樣點（包括運行的開始點和結(jié)束點；數(shù)值應(yīng)進行重量校正）進行在線取樣，每個取樣點至少取樣 7個劑量單位。

2.測定每個取樣點中至少 3個劑量單位，計算所有樣品的 RSD（n≥60），每個取樣點的平均值在目標(biāo)劑量的 90.0%－110.0%之間，所有單值在目標(biāo)劑量的 75.0%－125.0%之間。

（1）如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；

（2）如果 RSD＞6.0%，則測定剩余樣品（每個取樣點所有未檢驗的劑量單位）的中控劑量單位均勻度。

3.剩余樣品的中控劑量單位均勻度檢測：測定未檢驗的剩余樣品，計算所有樣品的 RSD（n≥140）。每個取樣點的平均值在目標(biāo)劑量的 90.0%－110.0%之間。所有單值在目標(biāo)劑量的 75.0%－125.0%之間。

（1）如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；

（2）如果 RSD＞6.0%，則該批次樣品含量不均勻。需對兩個階段的所有數(shù)據(jù)進行分析，以確定潛在的變異性來源，從而對生產(chǎn)工藝加以改進。

五、其他考慮

本指導(dǎo)原則推薦的取樣計劃并不適用于所有生產(chǎn)情況，當(dāng)制劑申請人/藥品生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行過程中遇到特殊情況時，例如，取樣點無法達(dá)到建議的 20個取樣點，或生產(chǎn)工藝經(jīng)風(fēng)險評估需增加取樣點，或取樣量不在建議的單位劑量范圍內(nèi)，制劑申請人/藥品生產(chǎn)企業(yè)也可以采用其他取樣計劃，可以對驗收標(biāo)準(zhǔn)進行相應(yīng)的調(diào)整。但是，應(yīng)提供替代取樣計劃的理論依據(jù)及科學(xué)說明，擬定的驗收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)合理，以確保混合均勻度和中控劑量單位均勻度滿足擬定目標(biāo)的要求。

對于窄治療指數(shù)藥物或高活性藥物，由于其單位劑量的準(zhǔn)確性對藥物有效性、安全性有較大的影響，建議制劑申請人/藥品生產(chǎn)企業(yè)基于對產(chǎn)品的科學(xué)認(rèn)知和風(fēng)險評估，制定更加嚴(yán)格的取樣計劃，進行混合均勻度和中控劑量單位均勻度的考察，擬定更嚴(yán)格的驗收標(biāo)準(zhǔn)。

六、附件

附件 1:混合階段和壓片/填充階段決策樹

附件 2：供參考的總混取樣示意圖

七、名詞解釋

混合均勻度（Powder mix uniformity）：是指混合物料的均勻度。

中控劑量單位（In-process dosage unit）：是指生產(chǎn)中的未經(jīng)包衣或包裝的單個膠囊和藥片。

分層取樣（Stratified sampling）：是指一種收集代表性樣品的方法?？梢詮难芯颗蔚母鱾€確定位置選取單劑量樣品，或者從生產(chǎn)過程的不同階段或時期選取單劑量樣品，取樣點在覆蓋全生產(chǎn)過程的同時，還應(yīng)選取可能造成成品含量均勻度不合格的較高風(fēng)險的位點。

重量校正（Weight correct）：是指一種用于消除片重差異對混合均勻度影響的數(shù)學(xué)校正方法。例如，規(guī)格為 20mg的片劑，理論片重為 100mg，實測主藥含量和片重分別為19.4mg和 98mg，經(jīng)重量校正的結(jié)果為（19.4÷98）÷（20÷100）×100=99%。

RSD：是指相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）=【標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）/計算結(jié)果的算術(shù)平均值（X）】×100%。

八、參考文獻(xiàn)

[1]                           《藥品 GMP指南：口服固體制劑》中國醫(yī)藥科技出社，2010.

[2]                           《中國藥典》（2020年版）中國醫(yī)藥科技出社，2020.

[3]                           FDA Guidance for Industry ANDAs:Blend Uniformity Analysis

[4]  FDA Guidance for Industry Powder Blends andFinished Dosage Units----Stratified In-Process Dosage Unit Sampling andAssessment

[5]     Recommendations for the Assessment of Blend andContent Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified SamplingGuidance. Journal of Pharmaceutical Innovation 2015,10 76-83

[6]  Assessment of Blend and Content Uniformity.Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810.Journal of Pharmaceutical Innovation 2015,10 84-97