作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)

通信作者：陳心春，廣東省區(qū)域免疫與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 深圳大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系；李亮，北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

引用本文: 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì). 結(jié)核分枝桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn)及臨床應(yīng)用專家意見(jiàn)（2021年版） [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2022, 45(2) : 143-150. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20211110-00794.

（一）IGRA的原理和主要方法

MTB感染者體內(nèi)致敏的T細(xì)胞，在體外再次接受結(jié)核特異性抗原刺激后，激活的效應(yīng)T細(xì)胞能夠產(chǎn)生抗原特異性IFN-γ，通過(guò)對(duì)IFN-γ的檢測(cè)可以反映機(jī)體是否存在MTB感染。根據(jù)這一原理，選取存在于MTB，但在卡介苗和大部分NTM中普遍缺失的差別1區(qū)（region of difference 1，RD1）基因編碼的早期分泌抗原靶6（early secreted antigenic target 6-kDa protein，ESAT-6）和培養(yǎng)濾液蛋白10（culture filtrate protein 10，CFP-10）作為特異性抗原（重組蛋白或者多肽），與新鮮采集的全血或外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）充分混合孵育，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)IFN-γ的釋放水平，或應(yīng)用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法（enzyme-linked immunospot assay，ELISPOT）檢測(cè)釋放IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞頻數(shù)^［2, 3］。

根據(jù)檢測(cè)技術(shù)和操作程序的不同，目前IGRA有2種：（1）以基于ELISA方法檢測(cè)全血中對(duì)致敏T細(xì)胞再次受到MTB特異性抗原刺激后釋放的IFN-γ水平；（2）采用ELISPOT方法檢測(cè)在MTB特異性抗原刺激下，PBMC中釋放IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞頻數(shù)^［4, 5］。兩者均以ESAT-6和CFP-10重組蛋白或混合多肽作為特異性抗原，也有些產(chǎn)品增加RD13區(qū)編碼的Rv2654c（TB7.7）等特異性抗原。

（二）IGRA技術(shù)進(jìn)展

目前IGRA使用的抗原ESAT-6和CFP-10也存在于幾種NTM中，無(wú)法區(qū)分這幾種NTM與MTB感染；并且，即便對(duì)于病原學(xué)陽(yáng)性的結(jié)核病患者，IGRA的敏感度也達(dá)不到100%，換言之，IGRA陰性也不能完全排除LTBI和ATB。另一方面，IGRA檢測(cè)陽(yáng)性無(wú)法區(qū)分LTBI和ATB。

因此，國(guó)內(nèi)外研究人員不斷地篩選替代或者補(bǔ)充ESAT-6/CFP-10的抗原組合。比如分泌抗原Rv3615c^［6, 7］、Rv3879c^［8］、EspC（aa54-103）/EspF（aa9-44）^［9］、Rv3615c和Rv3879c的抗原組合，EsxA和EsxB組合^［5］，以及基于肝磷脂結(jié)合紅血球凝集素（HBHA）建立的HBHA-IGRA^［10］。但仍未能有效解決區(qū)分LTBI和ATB的關(guān)鍵問(wèn)題^［11］。

此外，國(guó)內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)，基于IGRA衍生指標(biāo)如TBAg/PHA比值，即ELISPOT試驗(yàn)中抗原A孔（ESAT-6）和抗原B孔（CFP-10）兩者中的較大者與陽(yáng)性對(duì)照植物血凝素（PHA）孔的比值，具有提高區(qū)分ATB與LTBI的性能^［12］，但仍需要多中心大樣本的臨床驗(yàn)證。

最后，在IGRA原理基礎(chǔ)上衍生產(chǎn)品方面，我國(guó)近年批準(zhǔn)的產(chǎn)品有：（1）基于ELISA方法同步檢測(cè)IFN-γ和IL-2的產(chǎn)品；（2）基于PCR方法檢測(cè)IFN-γ誘導(dǎo)因子10（IP-10）；（3）基于人體皮膚試驗(yàn)的重組結(jié)核桿菌融合蛋白（EC）。由于這些新產(chǎn)品不是本意見(jiàn)定義的以檢測(cè)IFN-γ為結(jié)果的IGRA，因此不在后文中討論。

準(zhǔn)確報(bào)告結(jié)果是解讀IGRA臨床意義的前提。但I(xiàn)GRA涉及活細(xì)胞體外功能檢測(cè)，尚無(wú)可行的全流程室內(nèi)質(zhì)控及室間質(zhì)評(píng)方案。因此，嚴(yán)格按照廠家說(shuō)明書規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程進(jìn)行試驗(yàn)是保證IGRA質(zhì)量的關(guān)鍵。應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意以下3點(diǎn)。

1. 標(biāo)本采集。對(duì)于ELISPOT：外周血采集后應(yīng)置于室溫，且需在4~6 h內(nèi)分離PBMC進(jìn)行試驗(yàn)，標(biāo)本放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞活性降低，從而影響試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于ELISA：國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)室一般采用先采集血液然后分裝至培養(yǎng)管的模式，應(yīng)選擇肝素抗凝采血管。全血標(biāo)本采集后應(yīng)盡快在常溫條件下運(yùn)送至實(shí)驗(yàn)室，冷凍標(biāo)本會(huì)導(dǎo)致溶血而影響試驗(yàn)結(jié)果，運(yùn)輸過(guò)程中避免樣本劇烈搖晃。全血標(biāo)本短暫靜置（1 h左右）即明顯分層，在將全血轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)管前要緩慢輕柔充分混勻采血管。

2. 在保證樣本質(zhì)量的基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程并遵照?qǐng)?zhí)行。試驗(yàn)操作需要的設(shè)備，如離心機(jī)、細(xì)胞計(jì)數(shù)儀、細(xì)胞培養(yǎng)箱、斑點(diǎn)計(jì)數(shù)儀等，需要定期進(jìn)行檢定與校準(zhǔn)。

3. 不論何種IGRA，在某些關(guān)鍵步驟如ELISA方法中引入商品化質(zhì)控品進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控是保證結(jié)果穩(wěn)定的重要舉措?，F(xiàn)階段，各實(shí)驗(yàn)室可以通過(guò)定期比對(duì)的方式保證本室結(jié)果的準(zhǔn)確性。

LTBI是指機(jī)體感染MTB后，對(duì)其抗原刺激產(chǎn)生持續(xù)性免疫應(yīng)答反應(yīng)但沒(méi)有發(fā)生結(jié)核病臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變的持續(xù)性感染狀態(tài)^{［3，13］}。LTBI有發(fā)展為ATB的風(fēng)險(xiǎn)。

（一）LTBI診斷的應(yīng)用

1.健康人群的篩查：結(jié)合WHO指南和我國(guó)卡介苗普遍接種的實(shí)際情況，建議如下。（1）IGRA和TST均可用于LTBI檢測(cè)，在條件允許的前提下可優(yōu)先選擇IGRA。（2）在資源有限的情況下，可優(yōu)先應(yīng)用TST進(jìn)行初篩。針對(duì)TST陽(yáng)性者，如不能排除卡介苗接種或NTM的影響時(shí)，可進(jìn)一步采用IGRA進(jìn)行復(fù)查。

2.LTBI發(fā)病高危人群的檢測(cè)：（1）LTBI發(fā)病高危人群包括人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、免疫抑制劑使用者、肺結(jié)核患者的密切接觸者、透析患者、器官移植患者、矽肺患者等。羈押人員、醫(yī)務(wù)人員、來(lái)自結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家的移民、無(wú)家可歸者和藥物濫用者等也被列為L(zhǎng)TBI管理的重要目標(biāo)人群。IGRA和TST均可用于高危人群的LTBI檢測(cè)。（2）考慮到以上部分高風(fēng)險(xiǎn)人群可能因合并的免疫抑制問(wèn)題（包括HIV感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其他全身性炎癥性免疫介導(dǎo)的疾病治療、使用生物或非生物改良制劑、皮質(zhì)類固醇等情況）而影響免疫學(xué)檢測(cè)結(jié)果，可考慮同時(shí)使用IGRA和TST以提高檢測(cè)的敏感度，任何一個(gè)檢測(cè)陽(yáng)性均判定為感染狀態(tài)。

（二）IGRA檢測(cè)的結(jié)果解讀

1. 陽(yáng)性結(jié)果支持MTB感染狀態(tài)的判定。但I(xiàn)GRA陽(yáng)性結(jié)果的判定需結(jié)合臨床表現(xiàn)，排除少數(shù)幾種NTM（如堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌、蘇爾加分枝桿菌、轉(zhuǎn)黃分枝桿菌、胃分枝桿菌）感染的影響^［14］。

2. 陰性結(jié)果不支持感染狀態(tài)的判定。但要結(jié)合臨床表現(xiàn)排除免疫功能缺陷或低下、接受免疫抑制劑治療等情況下可能出現(xiàn)的假陰性結(jié)果^{［15, 16, 17］}。

3. 不確定結(jié)果為該檢測(cè)的應(yīng)用局限性之一，主要與患者處于免疫抑制狀態(tài)有關(guān)，此時(shí)需結(jié)合臨床表現(xiàn)、肺結(jié)核患者的密切接觸史和暴露程度等具體情況進(jìn)行臨床綜合評(píng)估，做出不支持感染狀態(tài)的判定或建議進(jìn)行結(jié)核病檢查或醫(yī)學(xué)觀察。

（一）肺結(jié)核

IGRA應(yīng)用于肺結(jié)核輔助診斷時(shí)應(yīng)注意如下情況（圖1）。

1. 病原學(xué)檢測(cè)為金標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)果優(yōu)于IGRA。對(duì)于病原學(xué)檢查，包括涂片、MTB培養(yǎng)或MTB核酸檢測(cè)，只要其中一項(xiàng)結(jié)果為陽(yáng)性，不建議再開(kāi)展IGRA檢查。

2. 如同時(shí)開(kāi)展IGRA檢測(cè)，當(dāng)病原學(xué)檢查結(jié)果為陽(yáng)性、IGRA為陰性時(shí)，應(yīng)根據(jù)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果來(lái)判斷。

3. 當(dāng)病原學(xué)檢查結(jié)果為陰性，根據(jù)以下情況進(jìn)行考慮。（1）對(duì)于病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者，當(dāng)IGRA結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，只能提示MTB感染，中國(guó)作為高結(jié)核感染的國(guó)家之一，必須與LTBI做鑒別診斷。（2）需要綜合考慮患者的免疫狀態(tài)引起的假陰性。當(dāng)IGRA為陰性時(shí)，必須排除患者是否患有自身免疫性疾病、重大血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、HIV感染等免疫功能受損的疾?。ㄒ?jiàn)第五部分）；是否接受激素治療、全身免疫抑制劑、生物制劑等的治療（見(jiàn)第六部分）。另外，盡管排除上述情況，IGRA陰性只能提示機(jī)體沒(méi)有感染MTB；但對(duì)于ATB的診斷，需要結(jié)合其他檢查及臨床癥狀綜合考慮。

（二）肺外結(jié)核

肺外結(jié)核通常由MTB從呼吸道傳播至肺外組織引發(fā)，也可通過(guò)皮膚、消化道直接感染引發(fā)，可能與免疫狀態(tài)有關(guān)。由于臨床表現(xiàn)不典型、菌量少、取材困難等原因，肺外結(jié)核病的診斷是實(shí)驗(yàn)室面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。IGRA在肺外結(jié)核診斷上有一定的應(yīng)用價(jià)值，但敏感度及特異度欠佳，且不同部位的肺外結(jié)核IGRA性能有差異^［18］。相比較ELISA來(lái)說(shuō)，ELISPOT運(yùn)用于體液標(biāo)本，是目前用于診斷活動(dòng)性肺外結(jié)核病合適的免疫學(xué)方法。

1. 胸腔積液ELISPOT：目前ELISPOT方法是基于外周血的檢測(cè)，胸腔積液IGRA的檢測(cè)流程還需要進(jìn)一步探討及規(guī)范：（1）同樣條件下胸腔積液IGRA檢測(cè)斑點(diǎn)形成細(xì)胞的數(shù)量明顯高于外周血，需要實(shí)驗(yàn)室根據(jù)自身情況確定反應(yīng)孔中加入的細(xì)胞數(shù)^［19］。國(guó)內(nèi)學(xué)者提出基于10萬(wàn)個(gè)胸腔積液?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞的改良胸腔積液ELISPOT診斷性能明顯提高^［20］。（2）胸腔積液ELISPOT的判讀標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步確定。胸腔積液ELISPOT的反應(yīng)水平比外周血高，設(shè)立判斷閾值時(shí)不能以外周血的判斷水平作為參考，需要實(shí)驗(yàn)室根據(jù)自身情況確定陽(yáng)性閾值。（3）非結(jié)核性胸膜炎患者IGRA也出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。這可能是由于炎癥或出血導(dǎo)致結(jié)核特異性細(xì)胞從血液進(jìn)入胸腔所致^［20］。

建議：（1）不同實(shí)驗(yàn)室通過(guò)條件摸索，優(yōu)化胸腔積液ELISPOT的操作流程和判斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）條件允許時(shí)，建議胸腔積液和外周血ELISPOT檢測(cè)同時(shí)進(jìn)行，起補(bǔ)充或輔助性診斷的作用。（3）由于 IGRA檢測(cè)步驟繁瑣、價(jià)格昂貴，不建議常規(guī)以IGRA取代其他免疫檢測(cè)試驗(yàn)對(duì)肺外結(jié)核進(jìn)行輔助診斷。（4）由于存在實(shí)驗(yàn)室操作及不同地域患者差異，各實(shí)驗(yàn)室需重新驗(yàn)證胸腔積液ELISPOT的最佳臨界值。

2. 其他非血標(biāo)本：應(yīng)用時(shí)需注意：（1）腹腔積液及心包積液ELISPOT操作及臨床意義可參考胸腔積液。（2）對(duì)于其他如腦脊液、關(guān)節(jié)液、肺泡灌洗液等非血標(biāo)本，以腦脊液為例，由于很難分離到足夠數(shù)量的淋巴細(xì)胞，會(huì)造成腦脊液ELISPOT敏感度及特異度均明顯降低^［21］。

建議：（1）IGRA在結(jié)核性腹膜炎及腦膜炎的應(yīng)用缺乏大樣本數(shù)據(jù)的支持，其性能還有待評(píng)估。但是對(duì)于證據(jù)不足的肺外結(jié)核患者，有一定的補(bǔ)充和輔助性診斷的作用。（2）腹腔積液及腦脊液等臨床樣本缺乏統(tǒng)一的操作流程和判斷標(biāo)準(zhǔn)。

（一）IGRA在兒童LTBI診斷和治療中的應(yīng)用

兒童LTBI發(fā)展為ATB的風(fēng)險(xiǎn)高于成人。因此，重視兒童LTBI的管理，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防性治療兒童LTBI者對(duì)于控制結(jié)核疫情以及保障兒童生命健康都具有重大的意義。建議如下。

1. IGRA結(jié)果陽(yáng)性不能有效區(qū)分LTBI和ATB。臨床需要結(jié)合癥狀、體征、影像學(xué)檢查等進(jìn)行綜合判斷。其中5歲以下且存在肺結(jié)核可疑癥狀的兒童，如IGRA陽(yáng)性可診斷為疑似結(jié)核病；兒童如果胸部影像學(xué)提示存在肺結(jié)核相符的表現(xiàn)，并伴有肺結(jié)核可疑癥狀，如IGRA陽(yáng)性可診斷為臨床結(jié)核病。

2. IGRA陽(yáng)性結(jié)果對(duì)以下兒童人群的預(yù)防性治療具有指導(dǎo)意義：（1）與病原學(xué)陰性ATB患者密切接觸或無(wú)明確肺結(jié)核患者接觸史的兒童；（2）與病原學(xué)陽(yáng)性ATB患者密切接觸的≥5歲兒童；（3）LTBI高風(fēng)險(xiǎn)兒童如免疫功能受損、免疫功能抑制、準(zhǔn)備進(jìn)行器官或骨髓移植、血液透析的兒童；（4）需要指出的是，以下兒童不論IGRA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性、陰性或未做者，均要進(jìn)行預(yù)防性治療：與病原學(xué)陽(yáng)性ATB患者密切接觸的<5歲兒童；≥1歲的HIV感染者，無(wú)論是否具有ATB患者接觸史；<1歲的HIV感染嬰兒，有ATB患者密切接觸史者；ATB母親所娩出的新生兒，排除ATB者。

3. IGRA在兒童中檢測(cè)結(jié)果的不確定率相對(duì)較高，北京兒童醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示其不確定率為8.6%，且年齡越小，IGRA不確定率越高^［22］。有研究指出，IGRA在兒童中的不確定結(jié)果可能與低齡、免疫缺陷、營(yíng)養(yǎng)不良和寄生蟲(chóng)感染^{［23, 24］}等相關(guān)。因此，應(yīng)重復(fù)檢測(cè)或結(jié)合兒童的流行病學(xué)情況、臨床病史和癥狀體征綜合判斷。

4. IGRA不能用于兒童結(jié)核病治療效果的評(píng)價(jià)。

（二）高危人群

免疫受損（immunocompromised）人群是LTBI進(jìn)展為ATB的高危人群，因?yàn)樘幱跐摲鼱顟B(tài)的MTB是否再活動(dòng)與宿主的免疫狀態(tài)，尤其是獲得性免疫反應(yīng)有直接相關(guān)性^［25］。免疫受損人群包括：HIV感染者、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾?。╥mmune- mediated inflammatory diseases，IMID）患者尤其是使用生物制劑者、移植患者等。在不同類型的免疫受損人群中，IGRA的表現(xiàn)有很大異質(zhì)性，取決于患者免疫受損的機(jī)制和程度，仍需要更多的研究證實(shí)IGRA在該人群中的診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值。

1. HIV感染者：HIV感染者是LTBI再活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)最高的人群，估計(jì)結(jié)核再活動(dòng)的年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)接近10%^［26］，接受抗HIV治療可以降低結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)，但仍高于普通人群的2倍^［27］。應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意如下情況。（1）IGRA的診斷敏感度（可以作為L(zhǎng)TBI診斷敏感度的替代指標(biāo)）存在異質(zhì)性，ELISPOT受免疫抑制的影響更小，建議優(yōu)先使用ELISPOT方法的IGRA。（2）對(duì)初始IGRA陰性且CD4  T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/mm³的HIV患者在接受抗HIV病毒治療且CD4  T細(xì)胞≥200/mm³之后，應(yīng)再次進(jìn)行IGRA檢測(cè)^［28］。（3）不確定結(jié)果。結(jié)核病高發(fā)地區(qū)則更高，ELISA和ELISPOT的不確定結(jié)果分別可高達(dá)12.0%和7.7%；另外，對(duì)于CD4  T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/mm³的患者，ELISA和ELISPOT的不確定結(jié)果分別可高達(dá)11.6%和11.4%^［29］，可多次進(jìn)行檢測(cè)。

2. IMID患者：IMID包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎癥性腸病等，可能因?yàn)榧膊”旧砘蛘呦嚓P(guān)的治療導(dǎo)致免疫受損，相比一般人群結(jié)核再活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)升高。接受不同生物制劑的ATB風(fēng)險(xiǎn)不同（表1^{［30, 31］}），但總體來(lái)說(shuō)傾向聯(lián)合使用IGRA與TST，以盡量減少LTBI的漏診。

3. 移植患者：實(shí)體器官移植患者的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的20~74倍，而骨髓移植者的風(fēng)險(xiǎn)則是一般人群的2倍^［32］，所以篩查和治療LTBI的干預(yù)措施效果顯著。應(yīng)用時(shí)需注意如下情況。（1）對(duì)于接受實(shí)體器官移植的患者來(lái)說(shuō)，不同IGRA之間的一致性較好^{［33, 34, 35］}。IGRA不確定結(jié)果在實(shí)體器官移植患者中比例較低，約1%~7%^［36］。（2）對(duì)于骨髓干細(xì)胞移植的患者來(lái)說(shuō)，IGRA的不確定結(jié)果比例相對(duì)較高。目前推薦對(duì)有危險(xiǎn)因素（如結(jié)核暴露史）的患者進(jìn)行ATB篩查；并聯(lián)合IGRA/TST進(jìn)行LTBI篩查以增加檢測(cè)敏感度，之前化療可能會(huì)影響LTBI篩查試驗(yàn)的敏感度^［37］。

IGRA是通過(guò)檢測(cè)受試者外周血中效應(yīng)T細(xì)胞受MTB特異性抗原刺激后產(chǎn)生IFN-γ來(lái)鑒定其結(jié)核感染狀態(tài)，其結(jié)果受機(jī)體基礎(chǔ)免疫狀態(tài)和藥物作用共同影響。

（一）常規(guī)抗結(jié)核治療藥物

1. 結(jié)核患者治療過(guò)程中結(jié)核特異性的IFN-γ反應(yīng)降低，但個(gè)體反應(yīng)差異很大。由于存在非結(jié)核特異IFN-γ反應(yīng)，在最初抗結(jié)核治療的8周內(nèi)，IFN-γ濃度下降，至24周中仍存在穩(wěn)定但可檢測(cè)的IFN-γ；只有10.2%患者治療后IGRA轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮?sup>［^38, 39］。因此，IGRA不能很好地反映與結(jié)核菌載量（治療效果）的關(guān)系，臨床實(shí)踐中不建議用于監(jiān)測(cè)抗結(jié)核治療效果^［40］。

2. 在肺外結(jié)核患者中，IFN-γ濃度不會(huì)隨治療時(shí)間變化。在抗結(jié)核治療成功的ATB患者中，低于15%的IGRA結(jié)果為陰性，需要謹(jǐn)慎使用IGRA測(cè)試結(jié)果逆轉(zhuǎn)作為療效指標(biāo)^［41］。

（二）免疫抑制劑

1. 在LTBI風(fēng)險(xiǎn)較低的自身免疫性疾病患者中，IGRA陰性的結(jié)果十分具有說(shuō)服力^［42］。在結(jié)核病中度負(fù)擔(dān)地區(qū)，自身免疫性疾病患者在接受免疫抑制劑的早期易出現(xiàn)IGRA測(cè)定值進(jìn)一步升高。

2. 有研究報(bào)道，IMID在使用免疫抑制療法時(shí)，與TST假陰性和ELISA不確定性有關(guān)，但不影響ELISPOT結(jié)果^［43］。炎癥性腸病患者在行免疫抑制治療（特別是潑尼松）會(huì)顯示ELISA假陰性^［44］。

3. 自身免疫性疾病患者在使用類固醇激素、硫代嘌呤及生物制劑時(shí)也會(huì)顯示IGRA假陰性^［44］，而且存在患者個(gè)體差異性^{［45, 46］}。

4. 使用英夫利昔單抗（Inflectra）可引起IGRA測(cè)定值小幅度降低^［45］，同時(shí)仍存在結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)^［47］，這可能是由于其對(duì)IFN-γ應(yīng)答的有抑制作用^［48］。IGRA測(cè)定值可隨著治療而下降，但多項(xiàng)研究之間差異較大^［49］。

5. 既往有LTBI病史但完成預(yù)防性抗結(jié)核治療的銀屑病患者，若IGRA基線陽(yáng)性時(shí)，如不及時(shí)再次予異煙肼治療，在生物治療期間IGRA可發(fā)生巨大改變^［46］。若LTBI基線陰性時(shí)，生物治療期間可出現(xiàn)短暫的IGRA轉(zhuǎn)化，最終多次檢測(cè)仍提示陰性^［49］。

（三）其他疾病和藥物治療

1. 對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）治療患者，初期出現(xiàn)的癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)可能無(wú)法區(qū)分腫瘤進(jìn)展的患者、MTB感染和免疫療法介導(dǎo)的結(jié)節(jié)病。在急性感染期間進(jìn)行IGRA篩查，用于排除潛在的MTB感染，且需在ICI使用前進(jìn)行^{［50, 51］}。

2. 若接受全身生物療法的患者從進(jìn)行初次IGRA篩查后發(fā)生或接觸了任何新的ATB患者，應(yīng)考慮再次進(jìn)行IGRA篩查^［52］。

3. 使用多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）的疾病改良療法（disease modifying therapies，DMT），包括皮質(zhì)類固醇、抗TNF-α抑制劑和其他免疫抑制療法可能會(huì)增加IGRA反應(yīng)和結(jié)果的不確定性。在治療前，對(duì)潛在的LTBI進(jìn)行篩查對(duì)某些DMT的安全性至關(guān)重要^［53］。

與其他方法相比，IGRA在診斷結(jié)核菌感染上具有更好的特異度和敏感度；隨著方法的改進(jìn)及新抗原的應(yīng)用，IGRA將會(huì)成為新一代的結(jié)核免疫學(xué)診斷方法。因此，在現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)和使用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，并結(jié)合WHO同類指南，提出現(xiàn)階段我國(guó)應(yīng)用IGRA的建議。而隨著研究證據(jù)更加充分，應(yīng)及時(shí)調(diào)整應(yīng)用建議，以便于更好地指導(dǎo)IGRA在我國(guó)的應(yīng)用。