早期食管癌內(nèi)鏡切除或單純手術(shù)治療就可以取得比較好的療效，但局部晚期食管癌（pT3-4或pN+）單純手術(shù)治療5年生產(chǎn)率僅20-40%，術(shù)后大部分患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。尤其食管鱗癌，術(shù)后輔助化放療的價(jià)值至今仍不肯定。新輔助化（放）療可減少術(shù)中腫瘤播散，降期提高R0切除率，從上個(gè)世紀(jì)九十年代至今一直有學(xué)者在進(jìn)行有關(guān)新輔助治療研究，但直到2012年CROSS研究結(jié)果在《N Engl J Med》公布，新輔助化放療價(jià)值才達(dá)到最后確定。CROSS研究將基于超聲內(nèi)鏡和CT分期為T(mén)2-3N0/N1M0可切除食管鱗癌或腺癌隨機(jī)分為手術(shù)組（178例）和術(shù)前新輔助化放療組（188例），結(jié)果顯示：全組病理完全緩解率（pCR）29%，其中鱗癌49%，腺癌23%，R0切除率從69%提高到92%（p<0.001）（P. van Hagen，et al.N Engl J Med 2012; 366:2074-2084）；隨訪滿5年，5年生存率從33%提高到47%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降37%，這種生存獲益幅度在鱗癌更明顯（Joel Shapiro,et al.Lancet Oncol 2015; 16: 1090–1098）。在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)局部晚期（cT4N0/cN1）食管鱗癌新輔助同步化放療的多中心研究NEOCRTEC5010重復(fù)了CROSS研究結(jié)果：pCR達(dá)到43%，R0切除率從91.2%提高到98.4%（p=0.002）；5年生存率從49%提高到60%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降27%（Hong Yang,et al.J Clin Oncol 2018;36:2796-2803）。因此，在治療手段并不多的情況下，局部晚期可手術(shù)或潛在可手術(shù)食管癌新輔助同步化放療成為標(biāo)準(zhǔn)治療。

新輔助化放療后能夠達(dá)到pCR者預(yù)后往往較好，而未達(dá)到pCR者預(yù)后欠佳（Wu TT, et al.Am J Surg Pathol 2007;31:58-64.）。病理未達(dá)到pCR者具有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，總復(fù)發(fā)可達(dá)到30-40%，一項(xiàng)以鱗癌為主的451例患者的研究中，總復(fù)發(fā)率高達(dá)48%（表1），其長(zhǎng)期生存也明顯低于pCR患者。進(jìn)一步分析新輔助化放療后復(fù)發(fā)形式發(fā)現(xiàn)：與單純手術(shù)治療后復(fù)發(fā)形式不同，新輔助化放療后復(fù)發(fā)主要以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主（表2），不同的是新輔助化放療后pCR患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時(shí)間相對(duì)較晚。因此，如何降低術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生從而進(jìn)一步改善生存成為新輔助化放療后未達(dá)到pCR患者研究的重點(diǎn)。食管腺癌輔助化療可以改善生存率，在一項(xiàng)包括10086例遠(yuǎn)端食管或食管胃交界處腺癌的大樣本回顧性研究顯示：新輔助化放療后輔助化療，3年生存率絕對(duì)獲益3%（A A Mokdad, etal.JAMA Oncol 2018 ;4:31-38.）。但食管鱗癌術(shù)后輔助治療對(duì)遠(yuǎn)期生存的價(jià)值至今還未得到證實(shí)，新輔助治療后輔助化療作用更加不肯定。基于：中國(guó)食管鱗癌占比90%以上；新輔助化放療pCR率僅30-45%；而病理未達(dá)到pCR患者較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，因此，針對(duì)這組人群，須有一種新的治療手段才能改變目前的困境。

表1  新輔助化放療后pCR與未pCR者術(shù)后總復(fù)發(fā)比較

表2 新輔助化放療后復(fù)發(fā)形式

食管癌，尤其食管鱗癌，具有較高PD-L1表達(dá)，在KN-590研究中，CPS≥10%患者占比約50%，在ESCORT-1st研究中，PD-L1陽(yáng)性患者（PD-L1>1%）占比約42%；無(wú)論二線單藥免疫治療，還是一線免疫聯(lián)合化療療效均優(yōu)于傳統(tǒng)的化療；新輔助免疫聯(lián)合化療pCR高達(dá)43%，這種高pCR率是既往化療無(wú)法達(dá)到的。因此，免疫治療在食管癌多學(xué)科治療中的價(jià)值是肯定的，尤其在食管鱗癌中的作用更大。CM577就是在這樣的背景下設(shè)計(jì)的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（Kelly RJ, et al.N Engl J Med 2021 ;384:1191-1203），研究入組條件為新輔助治療后具有高轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者（II/III期食管鱗癌或腺癌，接受過(guò)新輔助化放療，R0切除，術(shù)后病理未達(dá)到pCR，ECOG PS 0-1），2：1隨機(jī)分為術(shù)后輔助Nivolumab治療1年（n=532）和觀察組（n=262），主要研究終點(diǎn)：DFS，次要研究終點(diǎn)：OS，1，2，3年生存率。中位隨訪24.4月，結(jié)果顯示：二組中位DFS分別為10.4月和22.4月【HR 0.67（0.55-0.81）】，1年DFS從45%提高到62%（圖1），進(jìn)一步分析顯示：DFS改善主要來(lái)自遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯下降，二組DMFS分別為16.6月和29.4月【HR 0.71（0.58-0.87）】,1年DMFS從56%提高到 68%（圖2）；這種獲益與PD-L表達(dá)無(wú)關(guān)，鱗癌稍優(yōu)于腺癌，但原發(fā)腫瘤的病理殘留程度（pT0/pT1-2/pT3-4)似乎與輔助免疫治療療效有一定關(guān)系（圖3）。

表3  CM577研究中患者基線特征

圖1  二組DFS比較

圖2  二組DMFS比較

圖3  各亞組DFS分析

CM577取得的重大研究結(jié)果進(jìn)一步打開(kāi)了食管癌（尤其食管鱗癌）輔助治療之門(mén)，但許多問(wèn)題仍然需要進(jìn)一步研究。

由于消化道重建，及其他各種原因，食管癌術(shù)后患者一般狀況往往較差，這種情況在中國(guó)食管鱗癌患者中尤其明顯，術(shù)后往往無(wú)法耐受進(jìn)一步全身治療。從CM577研究看，輔助免疫治療耐受性良好，無(wú)論總的毒副反應(yīng)發(fā)生率還是總的3-4度毒副反應(yīng)發(fā)生率（32%  vs  34%），輔助免疫治療均未明顯增加，由于毒副反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的的僅13%，3-4度免疫相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率僅5%；二組生活質(zhì)量（Q EQ-5D-3L）也相似（2020ESMO）。其實(shí)，在轉(zhuǎn)移性食管癌的二線免疫治療、一線免疫聯(lián)合化療研究中，均發(fā)現(xiàn)免疫治療耐受性良好，對(duì)患者生活質(zhì)量影響不大。

PD-L1往往作為免疫治療療效預(yù)測(cè)因子，在局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步化放療后Durvalumab鞏固治療的研究中（PACIFIC）發(fā)現(xiàn)：PD-L1陰線的患者免疫鞏固獲益幅度較?。↙. Paz-Ares ,et al.Ann Oncol 2020 ;31:798-806）。在晚期食管鱗癌二線Nivolumab與化療頭對(duì)頭研究中（ATTRACTION-3），免疫治療療效與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)（K Kato, et al. Lancet Oncol 2019;20:1506-1517）；CM577研究中也未觀察到輔助免疫治療療效與PD-L1表達(dá)有關(guān)，需要注意的是該項(xiàng)研究中，PD-L1陽(yáng)性患者占比僅15-17%，可能會(huì)對(duì)結(jié)果帶來(lái)一定影響。一項(xiàng)回顧性研究顯示：新輔助治療后PD-L1表達(dá)上調(diào)，這種作用在新輔助化放療特別明顯（較新輔助化療）（S.H. Lim,et al.European Journal of Cancer 2016;52: 52 : 1-9）。因此，PD-L1表達(dá)存在時(shí)間和空間異質(zhì)性，此外，檢測(cè)方法及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不同、使用不同免疫藥物、不同瘤種都會(huì)影響PD-L1作為療效的預(yù)測(cè)作用。

化放療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，釋放腫瘤抗原，激活抗原遞呈細(xì)胞（APC），導(dǎo)致T細(xì)胞活化和腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)（N S McCall, et al.Clin Cancer Res 2018 ;24:1271-1276）。在一項(xiàng)直腸癌新輔助治療的研究中，術(shù)后標(biāo)本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)在新輔助化放療患者中最明顯（與新輔助化療或新輔助放療比較），而且T細(xì)胞浸潤(rùn)與病理緩解程度有關(guān)，但同時(shí)PD-L1表達(dá)也明顯上調(diào)（ELM Joseph,et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e002256）。因此，化放療后改造的免疫微環(huán)境（TME）對(duì)后續(xù)免疫治療肯定會(huì)帶來(lái)積極的影響。局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步化放療后免疫鞏固治療取得非常好的療效，這從臨床角度進(jìn)一步詮釋化放療與免疫聯(lián)合的優(yōu)勢(shì)。未來(lái)須進(jìn)一步關(guān)注的是在沒(méi)有新輔助化放療參與的情況下，輔助免疫治療療效能否達(dá)到與CM-577那樣的高度，如果新輔助化放療對(duì)輔助免疫治療具有增強(qiáng)作用，那么，新輔助化放療的地位在免疫治療參與進(jìn)來(lái)的多學(xué)科治療中的地位可以得到進(jìn)一步鞏固。

多項(xiàng)研究顯示，新輔助化放療后pCR者5年生存率高達(dá)50-70%，但仍有20-30%患者復(fù)發(fā)，而且復(fù)發(fā)以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主（表4）。CM577研究中并未將這組人群納入進(jìn)去，但這部分患者的療效仍有進(jìn)一步提升的要求。顯然，如果所有pCR者接受輔助免疫治療，對(duì)其中大部分患者來(lái)說(shuō)可能是一種不必要的治療。針對(duì)這組患者，目前缺乏有效的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)手段來(lái)指導(dǎo)臨床治療。2020年發(fā)表在Nat Cancer雜志上的一項(xiàng)有關(guān)非小細(xì)胞肺癌同步化放療后免疫鞏固治療的探索性研究也許可以給我們帶來(lái)一個(gè)新的思路：研究對(duì)象為局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步化放療后接受或不接受免疫鞏固治療患者，同步化放療前、同步化放療后1周免疫鞏固治療前、免疫鞏固治療早期等三個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)動(dòng)態(tài)外周血ctDNA檢測(cè)可較好的指導(dǎo)免疫治療：只有同步化放療后外周血ctDNA陽(yáng)性的患者才能從免疫鞏固治療中獲益，免疫鞏固后早期ctDNA仍陽(yáng)性的患者免疫治療療效差（E J. Moding，et al.Nat Cancer 2020 ;1:176-183）。從CM577研究結(jié)果看，原發(fā)腫瘤達(dá)到pCR患者輔助免疫治療獲益最大，因此，pCR患者如果有殘留腫瘤微轉(zhuǎn)移病灶（MRD），他們最有可能從輔助免疫治療中獲益。這是非常值得進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。

表4  新輔助化放療后pCR患者復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存

CM-577研究輔助免疫治療明顯延長(zhǎng)中位DFS，但術(shù)后早期（術(shù)后6-8月內(nèi)）疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并未顯著下降。從圖3可以看到，術(shù)后延遲（10周以后）使用輔助免疫治療療效優(yōu)于術(shù)后早期（10周以內(nèi)）使用，可能與大手術(shù)后早期患者一般情況欠佳，機(jī)體對(duì)免疫藥物響應(yīng)較低有關(guān)。提示我們：在免疫治療年代，須重視手術(shù)方式方法對(duì)術(shù)后機(jī)體自身免疫功能的影響；此外，輔助免疫治療提前到術(shù)前會(huì)不會(huì)降低術(shù)后早期疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，非常值得進(jìn)一步研究。

二項(xiàng)Ⅲa期-NSCLC的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示：以手術(shù)為主的綜合治療與以放射治療為主的綜合治療長(zhǎng)期生存無(wú)明顯差異（K S Albain, ea al:Lancet 2009; 374: 379–386；J P . van Meerbeeck，et al：J Natl Cancer Inst 2007;99: 442-450），以手術(shù)治療為主的5年生產(chǎn)率不超過(guò)30%。PACIFIC研究中納入的為Ⅲ期不可手術(shù)患者，同步化放療后免疫鞏固5年生存率達(dá)到前所未有的43%的高度，從數(shù)據(jù)上看，甚至優(yōu)于Ⅲ期可手術(shù)的患者，這個(gè)令人鼓舞的結(jié)果使我們不得不重新審視Ⅲ期患者手術(shù)治療的價(jià)值。這種非手術(shù)治療模式在食管癌患者中尤其主要，因?yàn)槭中g(shù)介入對(duì)術(shù)后患者生活質(zhì)量帶來(lái)非常大的影響（Lagergren P, et al. Cancer 2007 ;110:686-693）；多項(xiàng)研究也顯示：以放射治療為主的綜合治療療效并不劣于以手術(shù)治療為主的治療（P?ttgen C,et al.Cancer Treat Rev 2012 ;38:599-604），而且保留食管的非手術(shù)治療對(duì)患者生活質(zhì)量影響不大。因此，未來(lái)需要進(jìn)一步確定：化放療手術(shù)免疫這種多學(xué)科治療模式中，手術(shù)是否僅用于化放療加免疫治療后失敗患者的挽救性治療。

從CROSS研究到CM577研究，給我們鋪設(shè)了一條局部晚期可手術(shù)或潛在可手術(shù)食管癌通往更有治愈可能性的治療路徑，毫無(wú)疑問(wèn)，這二項(xiàng)研究在食管癌治療史上是具有里程碑價(jià)值的研究，研究的結(jié)果給我們帶來(lái)驚喜的同時(shí)，更多的給我們留下了一些思考。相信，我們又會(huì)迎來(lái)食管癌輔助免疫治療研究的高峰，這些研究結(jié)果會(huì)揭示我們目前還無(wú)法知道的很多科學(xué)問(wèn)題。

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