【原】【醫(yī)伴旅】2021年外周T細(xì)胞淋巴瘤診療現(xiàn)狀

醫(yī)伴旅 2022-01-26

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撰稿: 醫(yī)伴旅內(nèi)容團(tuán)隊(duì)

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外周T細(xì)胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤病例的7%，大多數(shù)外周T細(xì)胞淋巴瘤呈CD4陽性，但很少CD8陽性，CD4和CD8雙陽性或有NK細(xì)胞免疫表型。沒有特征性的基因異常。外周T細(xì)胞淋巴瘤可分為多種類型，有T細(xì)胞白血病/淋巴瘤、原發(fā)性皮膚CD30與淋巴細(xì)胞增生性疾病、原發(fā)性皮膚漸變性大細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤等等。

英國抗CD30單抗（BV，維布妥昔單抗）治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）ALCL（間變大細(xì)胞淋巴瘤）回顧

BV于2013年在英國上市，英國公共衛(wèi)生局（PHE）收集了英國所有癌癥信息，選擇英國BV單藥治療R/R ALCL患者的生存數(shù)據(jù)顯示，BV治療這類患者有顯著的生存獲益，2年中位總生存期（OS）率為46.6%。二線BV治療可顯著改善生存，2年OS率為50.3%。三線2年OS率為29.7%。OS與ALK狀態(tài)無明顯關(guān)系，OS與年齡無明顯關(guān)系。

由于該藥在國外上市，在國內(nèi)獲批，研究人員在ECHELON-2研究中對(duì)BV+CHP一線治療PTCL（T細(xì)胞淋巴瘤）進(jìn)行了研究。這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、開放性、全球3期試驗(yàn)，受試者CD30表達(dá)≥10%細(xì)胞，既往用維布妥昔單抗+CHP治療后ORR（總緩解率）為83%，CR（完全緩解率）為68%。

該研究結(jié)果顯示，BV+CHP可使PFS（無進(jìn)展生存期）顯著獲益（48.2個(gè)月），無進(jìn)展生存事件風(fēng)險(xiǎn)降低了29%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%。

由此可以預(yù)見，隨著該藥在中國上市，以后如果價(jià)格也有所調(diào)整的話，我們中國患者可及性越來越好的話，它在二線/三線的使用，將會(huì)使一部分患者會(huì)過渡到一線的使用，能為中國患者帶來更多的體驗(yàn)。

第二個(gè)特別需要關(guān)注的藥為西達(dá)本胺。西達(dá)本胺是我國擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的HDACi抑制劑，也是我們中國第一個(gè)也是唯一一個(gè)HDACi抑制劑。它從2015年全國同行的共同努力下，在CHIPEL注冊(cè)研究的83例R/R PTCL中，獲得的ORR為28%。

上市以后，通過對(duì)更多PTCL患者的研究，單藥組的ORR為39%，聯(lián)合化療組為51%。隨后開展了更多的一線/二線聯(lián)合化療/聯(lián)合非化療的臨床試驗(yàn)，得到了進(jìn)一步的推廣。該藥不僅在T細(xì)胞淋巴瘤也在B細(xì)胞淋巴瘤甚至在其他實(shí)體瘤（難治復(fù)發(fā)的乳腺癌）中獲得了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并獲得了適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

西達(dá)本胺聯(lián)合CHOP（C-CHOP）對(duì)比CHOP一線治療PTCL的療效

西達(dá)本胺是一種口服的組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi），已經(jīng)獲批用于一線治療失敗的PTCL。然而，PTCL患者一線聯(lián)合應(yīng)用西達(dá)本胺西達(dá)本胺和CHOP方案是否帶來臨床獲益仍存在爭(zhēng)議。

在該研究中，C-CHOP組和CHOP組患者的ORR分別為86.4%和76.3%，CR率分別為68.2%和59.1%。中位隨訪22.3個(gè)月，相比CHOP組患者，C-CHOP組患者PFS得到了顯著的延長(zhǎng)，C-CHOP組中位PFS未到達(dá)，CHOP組中位PFS為14.2個(gè)月±5.7個(gè)月。在兩組中，沒有發(fā)現(xiàn)OS差異。C-CHOP組和CHOP組的常見3-4級(jí)不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性（包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血）。

研究結(jié)論：在PTCL患者的一線治療中，CHOP方案聯(lián)合西達(dá)本胺方案是有效且安全的。西達(dá)本胺聯(lián)合CHOP方案可延長(zhǎng)PFS，在OS和ORR方面無顯著差異，應(yīng)當(dāng)關(guān)注CHOP聯(lián)合西達(dá)本胺方案相關(guān)血液學(xué)毒性，且需要進(jìn)一步臨床探索。

在信迪利單抗+西達(dá)本胺序貫P-GemOx方案一線治療新診斷ENKTL（結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤）的治療中，獲得了初步的近期療效和預(yù)測(cè)的長(zhǎng)期生存，可能值得我們進(jìn)一步嘗試和關(guān)注。替雷利珠單抗+西達(dá)本胺+來那度胺+依托泊苷治療R/R ENKTL的研究顯示，獲得了初步療效且安全性可控，也值得我們?nèi)リP(guān)注和嘗試。PD-1單抗在治療PTCL方面也做出了很多嘗試，但是，PD-1單抗在PTCL臨床中的應(yīng)用還有大量的工作需要做，需要我們謹(jǐn)慎的嘗試，也希望在聯(lián)合應(yīng)用方面能走出我們中國的路子。

PI3K抑制劑治療T細(xì)胞淋巴瘤的嘗試

Tenalisib治療58例R/R PTCL患者獲得的ORR為46%；在一項(xiàng)Copanlisib（可泮利塞）治療17例R/R PTCL患者的2期研究中，14例可評(píng)估療效的患者的ORR為21.4%；在COSMOS試驗(yàn)中，Cop聯(lián)合吉西他濱治療28例R/R PTCL患者的ORR為71.4%，CR率為32.1%，中位有效時(shí)間為8.2個(gè)月；可泮利塞+Romidepsin的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

Duvelisib治療16例R/R PTCL患者的初步結(jié)果顯示，ORR為50.0%，CR率為19%；瓔黎YY-20394治療R/R PTCL患者的Ib期療效評(píng)價(jià)顯示，1例獲得完全緩解，3例獲得部分緩解，3例病情穩(wěn)定，ORR為57.1%。

因此，PI3K抑制劑都有可能用于T細(xì)胞淋巴瘤的治療。

Nanationstat（Nstat）和纈更昔洛韋（VGCV）治療R/R EBV病毒陽性淋巴瘤

入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲且組織學(xué)確診EBV（+）淋巴瘤的患者；既往接受過≥1線全身性治療復(fù)發(fā)/難治；中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.0×10⁹/L；血小板計(jì)數(shù)50×10⁹/L；患者接受Nstat 20mg/天（每周四天）+VGCV 900mg/天口服，q4w，直到疾病進(jìn)展或退出。主要研究終點(diǎn)是安全性（1b期），ORR（客觀緩解率）（2期）。次要終點(diǎn)是藥代動(dòng)力學(xué)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、反應(yīng)時(shí)間、無進(jìn)展生存期和總生存期。

研究結(jié)果顯示，Nstat和VGCV的組合耐受性良好，毒性可控，并且在R/R EBV（+）淋巴瘤患者，特別是在難治性T和NK/T-NHL中顯示出有希望的療效。

XPO1抑制劑（ATG-010）加化療治療R/R PTCL多中心、單臂1b期（TOUCH試驗(yàn)）

Selinexor（塞利尼索）是核輸出蛋白1（XPO1）的選擇性口服抑制劑。ATG-010（Selinexor）是由德琪醫(yī)藥與美國合作研發(fā)的。一項(xiàng)1期試驗(yàn)研究了塞利尼索+RICE治療22例B-NHL患者的療效，塞利尼索的初始劑量為40mg、60mg、80mg，第-5、-3、1、3、5天給藥，共有21例可評(píng)價(jià)的患者，ORR為71%。

原發(fā)腸道NK/T細(xì)胞淋巴瘤（PINKTCL）的生存因素?cái)?shù)據(jù)庫分析

PINKTCL是一種少見的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，可出現(xiàn)在胃腸道的任何部分?？焖龠M(jìn)展、預(yù)后不良，與EBV感染有關(guān)，多見于年輕人，與先前存在的腸病無關(guān)?；颊叨酁槟行?，男女比例為2.7，通常表現(xiàn)為腹痛、消化道出血和穿孔。

單獨(dú)手術(shù)、單獨(dú)化療以及手術(shù)和化療的中位OS分別為2個(gè)月、6個(gè)月和10個(gè)月。CD4+狀態(tài)和手術(shù)聯(lián)合化療是PINKTCL患者的主要生存決定因素。

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NKTCL）患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的病例分析

2010年8月至2021年1月診斷為結(jié)外NKTCL的1019例患者，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者14例，患者中位年齡40.5歲。從最初診斷NKTCL到診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的中位時(shí)間為3.0個(gè)月，5例在最初診斷NKTCL時(shí)即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，9例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者被確定為進(jìn)展。治療線的中位數(shù)為1.5，完全緩解11例，部分緩解1例，病情穩(wěn)定1例，疾病進(jìn)展1例。

中位隨訪24.5個(gè)月后，中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到，完全緩解后2例接受抗PD-1抗體維持治療，緩解持續(xù)時(shí)間分別超過26個(gè)月和72個(gè)月，5例患者死于NKTCL，中位總生存期未達(dá)到。

淋巴瘤的診療進(jìn)入新時(shí)代，目前正在不斷探索規(guī)范化診療新模式，推進(jìn)多學(xué)科?？苹l(fā)展，提倡新的藥物臨床試驗(yàn)，關(guān)注生活質(zhì)量與效價(jià)比。