本次分析基于前瞻性、非干預(yù)性DRESDEN NOAC注冊研究的數(shù)據(jù)，對利伐沙班用于VTE的長期療效和安全性進(jìn)行評估，并進(jìn)一步分析長期抗凝管理模式與臨床結(jié)局的關(guān)系。

共納入812例接受利伐沙班治療的急性VTE患者，其中575例為深靜脈血栓形成（DVT），237例為肺動(dòng)脈栓塞（PE）和/或DVT，中位隨訪時(shí)間6.1年，利伐沙班治療中位時(shí)長為1.1年。主要療效終點(diǎn)為DVT/PE的年復(fù)發(fā)率；主要安全性終點(diǎn)為ISTH定義的大出血年發(fā)生率。此外，研究還對隨訪過程中患者利伐沙班治療的持續(xù)性進(jìn)行描述，并對不同抗凝管理模式對主要臨床終點(diǎn)事件（VTE復(fù)發(fā) 其他心血管事件 ISTH定義的大出血）的影響進(jìn)行評估。

結(jié)果顯示，治療期間接受利伐沙班治療患者VTE的年復(fù)發(fā)率為0.7/100患者年，ISTH定義的大出血年發(fā)生率為2.1/100患者年。大多數(shù)終止治療發(fā)生在第1年，427例（52.6%）患者服用利伐沙班治療≥1年，而在這些患者中，分別有276例和214例在隨訪的第3年和第5年人仍然持續(xù)利伐沙班治療?！敖K止計(jì)劃抗凝療程”是最常見的停藥原因。與轉(zhuǎn)用其他抗凝治療（4658天）和完全停止抗凝治療（4337天）的患者相比，持續(xù)利伐沙班治療（6398天）患者發(fā)生1例主要臨床終點(diǎn)事件的時(shí)間最長。

結(jié)論：利伐沙班用于VTE長期治療時(shí)VTE復(fù)發(fā)率和大出血發(fā)生率均較低，且整體治療持續(xù)性良好。

目前，關(guān)于孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓（IDDVT）的最佳管理仍存爭議。IDDVT患者與近端DVT患者的急性期治療策略相似，但前者的治療持續(xù)時(shí)間往往較短（4~6周）。RIDTS研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，比較了利伐沙班治療癥狀性IDDVT患者的兩種不同持續(xù)時(shí)間的有效性和安全性。

納入來自意大利28個(gè)中心的448例納入前72小時(shí)內(nèi)被診斷為IDDVT的患者，給予利伐沙班15 mg bid治療3周，隨后改為利伐沙班20 mg/d繼續(xù)治療3周，隨后將符合條件的402例患者隨機(jī)分為利伐沙班20 mg/d組和安慰劑組，再治療6周。主要療效終點(diǎn)為復(fù)發(fā)性IDDVT、近端DVT、癥狀性或致死性PE的復(fù)合事件；主要安全性終點(diǎn)為ISTH定義的大出血。

在6個(gè)月隨訪時(shí)，利伐沙班組和安慰劑組中分別有5例（2.5%）患者和21例（10.4%）患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件（P=0.001），其中分別有3例（1.5%）和16例（7.9%）患者復(fù)發(fā)IDDVT（P=0.002），2例（1%）和5例（2.5%）患者發(fā)生近端DVT或PE事件（P=0.45）。兩組均僅有1例（0.5%）患者發(fā)生PE事件。安全性方面，在隨機(jī)分組的前6周，患者發(fā)生3例（0.7%）大出血事件和15例（3.3%）CRNM事件；在隨機(jī)分組后，患者未發(fā)生大出血事件，僅發(fā)生2例CRNM事件，每組各1例（0.5%）。

結(jié)論：在IDDVT患者中，與利伐沙班治療6周相比，利伐沙班治療3個(gè)月有效且安全地降低了復(fù)發(fā)性VTE風(fēng)險(xiǎn)。雖然RIDTS研究未納入患有活動(dòng)性癌癥的患者，但該類患者可能會從延長超過3個(gè)月的治療中獲益。

MARINER是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、事件驅(qū)動(dòng)研究，共納入36個(gè)國家的671個(gè)中心的12019例患者，旨在評估口服利伐沙班10 mg（肌酐清除率為30~≤50 ml/min則使用7.5 mg）和安慰劑治療45天的預(yù)防血栓療效。主要療效終點(diǎn)為癥狀性VTE和VTE相關(guān)死亡的復(fù)合事件；主要安全性終點(diǎn)為ISTH定義的大出血。該亞組假設(shè)利伐沙班用于高齡（≥75歲）患者具有良好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)特征。

結(jié)果顯示，年齡≥75歲亞組患者主要終點(diǎn)發(fā)生率是年齡<75歲亞組患者的2倍。療效方面，在年齡≥75歲和年齡<75歲的亞組中，與安慰劑相比，利伐沙班分別降低主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)27%和22%（≥75歲：1.2% vs. 1.6%，HR 0.73，95%CI 0.43-0.22；<75歲：0.6% vs. 0.8%，HR 0.78，95%CI 0.46-1.32；P_交互作用=0.85）。安全性方面，在年齡≥75歲亞組中，利伐沙班或安慰劑治療患者的主要安全性終點(diǎn)發(fā)生率均較低（0.3% vs. 0.1%，HR=3.45，95%CI 0.72-16.61），且與年齡<75歲亞組中觀察到的結(jié)果相似（P_交互作用=0.35）。此外，在年齡≥75歲亞組中，利伐沙班相較于安慰劑的獲益/風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間曲線顯示，隨著時(shí)間推移，利伐沙班預(yù)防的主要終點(diǎn)事件數(shù)量不斷累積，并超出大出血事件數(shù)量，且這一凈獲益在使用利伐沙班10 mg治療的患者中更為明顯。

結(jié)論：該亞組證實(shí)利伐沙班（尤其是10 mg）在年齡≥75歲亞組患者中的預(yù)防血栓和心血管事件的療效，同時(shí)在該亞組中觀察到的利伐沙班的獲益/風(fēng)險(xiǎn)特征似乎與普通人群一致。

VTE是腫瘤常見并發(fā)癥之一，接受腫瘤相關(guān)血栓（CAT）治療患者發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE事件的風(fēng)險(xiǎn)仍很高。COSIMO是一項(xiàng)多中心、非干預(yù)、單臂隊(duì)列研究，旨在評估從傳統(tǒng)抗凝劑，如低分子量肝素（LMWH）、磺達(dá)肝癸鈉或維生素K拮抗劑（VKA）改為直接口服抗凝劑（DOAC）利伐沙班后患者滿意度和臨床結(jié)局的變化。

本研究共納入全球505例伴PE/DVT和/或復(fù)發(fā)性PE/DVT的活動(dòng)性腫瘤患者，計(jì)劃接受≥4周的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療（SOC，LMWH或VKA）后轉(zhuǎn)換為利伐沙班治療，隨訪時(shí)長6個(gè)月。主要終點(diǎn)為改用利伐沙班治療4周后患者報(bào)告的治療滿意度變化（通過抗血凝塊治療量表【ACTS】負(fù)擔(dān)評分衡量，評分越高，治療滿意度越好）；次要終點(diǎn)主要包括腫瘤伴VTE患者的臨床特征，抗凝藥物尤其是利伐沙班的治療模式，改用利伐沙班治療的療效和安全性，包括治療相關(guān)血栓栓塞和出血事件。

研究共選取381例患者進(jìn)行主要終點(diǎn)分析，結(jié)果顯示，從SOC轉(zhuǎn)換為利伐沙班治療4周后，患者的治療滿意度得到顯著改善（55.6±5.5 vs. 51.8±7.3，P<0.0001），且滿意度提高可維持至6個(gè)月（56.5±4.8 vs. 51.7±7.3，P<0.0001）。

次要終點(diǎn)分析結(jié)果顯示，大多數(shù)患者存在實(shí)體瘤（88.9%），且約50%伴隨轉(zhuǎn)移。在腫瘤患者中，45.3%合并DVT，37.2%合并PE，9.7%合并DVT和PE，7.5%合并導(dǎo)管相關(guān)DVT。80.2%的患者接受利伐沙班治療≥3個(gè)月，44.2%的患者接受利伐沙班治療6個(gè)月，且在治療過程中29.7%的患者同時(shí)接受化療。

療效和安全性方面，3.0%的患者出現(xiàn)癥狀性VTE復(fù)發(fā)（發(fā)生率7.3/100患者年，95%CI 4.1-12.1），0.6%的患者出現(xiàn)偶發(fā)性VTE復(fù)發(fā)（發(fā)生率1.47/100患者年，95%CI 0.3-4.3），2.4%的患者出現(xiàn)MACE，3.6%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的大出血事件（發(fā)生率8.84/100患者年，95%CI 5.2-14.0），16.0%的患者出現(xiàn)非大出血事件（發(fā)生率43.78/100患者年，95%CI 34.8-54.4），8.3%的患者出現(xiàn)全因死亡事件（發(fā)生率20.58/100患者年，95%CI 14.8-27.8）。

結(jié)論：對于接受CAT治療的患者，從SOC轉(zhuǎn)換為利伐沙班后可顯著提高治療滿意度，減輕治療負(fù)擔(dān)，且治療期間的VTE復(fù)發(fā)率、MACE和大出血發(fā)生率均較低。

研究比較了所有胃腸道（GI）腫瘤患者、腸腔GI腫瘤患者和非GI腫瘤患者使用阿哌沙班、利伐沙班或伊諾肝素治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。研究納入1392例Ca-VTE患者，其中GI腫瘤499例（包括272例腸腔GI腫瘤患者），非GI腫瘤893例。主要安全終點(diǎn)為ISTH定義的大出血，次要安全性終點(diǎn)為臨床相關(guān)的非大出血（CRNMB），第三個(gè)安全性終點(diǎn)為大出血和CRNMB的復(fù)合終點(diǎn)。

結(jié)果顯示，利伐沙班用于非GI腫瘤患者和GI腫瘤患者VTE治療，其大出血發(fā)生率無顯著差異（5.22/100患者-年 vs. 4.91/100患者-年;P=0.98）。此外，非GI腫瘤患者和GI腫瘤患者接受利伐沙班治療后，CRNMB發(fā)生率也無顯著差異（9.40/100患者-年 vs. 9.26/100患者-年;P=0.985）。

腸腔GI腫瘤亞組分析結(jié)果顯示，與非GI腫瘤患者相比，利伐沙班用于腸腔GI腫瘤患者VTE治療后，其大出血發(fā)生率具有降低趨勢（2.04/100患者-年 vs. 4.91/100患者-年;P=0.369），詳見圖2。此外，非GI腫瘤患者和腸腔GI腫瘤患者接受利伐沙班治療后，CRNMB發(fā)生率無顯著差異（8.33/100患者-年 vs. 9.26/100患者-年;P=0.78）。

在GI腫瘤患者中，阿哌沙班、利伐沙班和伊諾肝素大出血發(fā)生率分別為8.95/100患者-年、5.22/100患者-年和6.58/100患者-年，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。然而，在腸腔GI腫瘤患者中，阿哌沙班大出血發(fā)生率顯著高于利伐沙班（P=0.08）和伊諾肝素（P=0.04）；而利伐沙班大出血發(fā)生率與伊諾肝素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.79）。

結(jié)論：本研究證實(shí)與非GI腫瘤患者相比，利伐沙班未增加GI腫瘤或腸腔GI腫瘤患者大出血發(fā)生率，且其大出血發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)。

Fontan手術(shù)是治療單心室的主要外科手段之一，但患者在術(shù)后易發(fā)生血栓栓塞事件。UNIVERSE研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心、陽性對照、開放標(biāo)簽的Ⅲ期研究，評價(jià)了利伐沙班混懸劑在2~8歲單心室心臟病Fontan術(shù)后患者中的給藥方案、安全性和有效性。

納入10個(gè)國家35個(gè)中心112例2~8歲的單心室兒童患者，這些患者在入組前4個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了Fontan手術(shù)。研究中利伐沙班給藥方案來自于利用生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型得到的根據(jù)體重調(diào)整的給藥方案。該研究分為兩部分：A部分在12例患者中評價(jià)根據(jù)體重調(diào)整的利伐沙班給藥方案的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)和安全性；B部分將100例患者以2:1隨機(jī)分為利伐沙班組（根據(jù)體重調(diào)整的給藥方案）或阿司匹林組（≈5 mg/kg，每日一次），評價(jià)利伐沙班預(yù)防血栓的安全性和有效性。主要安全性終點(diǎn)為ISTH定義的大出血事件；主要療效終點(diǎn)為任何血栓事件（靜脈或動(dòng)脈），定義為在常規(guī)監(jiān)測或有臨床指征的影像學(xué)中發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)內(nèi)出現(xiàn)新的血栓，或發(fā)生已知與血栓密切相關(guān)的臨床事件（例如卒中或PE）。

結(jié)果顯示，以成人服用10 mg/d的血漿藥物暴露濃度為參考，利用PBPK模型預(yù)測得到兒科患者根據(jù)體重調(diào)整的給藥方案適用于Fontan術(shù)后兒科患者的血栓預(yù)防。A部分中利伐沙班組未發(fā)生大出血，B部分中利伐沙班組發(fā)生1例大出血（需要輸血的鼻出血），阿司匹林組未發(fā)生大出血，總體上，利伐沙班組發(fā)生任何出血事件的患者比例與阿司匹林組相似（36% vs.41%）。另外，B部分中，利伐沙班組與阿司匹林組發(fā)生≥1例不良事件（86% vs. 85%）或嚴(yán)重不良事件（28% vs. 24%）的患者比例相似。

A部分中，利伐沙班組發(fā)生1例（8%）血栓事件。B部分中，利伐沙班組發(fā)生1例（2%）血栓事件；阿司匹林組發(fā)生3例（9%）血栓事件。兩組主要療效終點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（事后對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0.095）?？傮w而言，利伐沙班組與阿司匹林組的血栓事件發(fā)生率分別為3%和9%。

結(jié)論：研究證實(shí)了利伐沙班組的安全性與阿司匹林組相似，且血栓事件發(fā)生比例在數(shù)值上更低，提示利伐沙班具有與阿司匹林相似甚至可能更高的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。同時(shí)揭示了無需定期實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測及胃腸外給藥的利伐沙班在兒科患者中存在潛在新用途，為具有足夠安全性和有效性且適齡的新型口服制劑——利伐沙班混懸劑新增了在Fontan術(shù)后兒科患者中預(yù)防血栓的證據(jù)，并為該類患者提供了根據(jù)體重調(diào)整的循證給藥方案。

處于高凝風(fēng)險(xiǎn)的COVID-19患者出院后是否需要延長血栓預(yù)防目前尚無定論。MICHELLE研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照研究。研究共納入320例感染COVID-19的內(nèi)科住院患者，出院后隨機(jī)分為利伐沙班組（10 mg/d）和對照組（無抗凝藥物）。主要療效終點(diǎn)為35天內(nèi)出現(xiàn)的癥狀性VTE、VTE相關(guān)死亡、雙下肢靜脈雙功超聲和CT肺血管造影檢查發(fā)現(xiàn)的VTE、癥狀性動(dòng)脈血栓栓塞、MI、非出血性卒中、MALE、以及心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)。主要安全終點(diǎn)為ISTH定義的大出血。

結(jié)果顯示，在35天的治療期內(nèi)，與無血栓預(yù)防相比，出院后應(yīng)用利伐沙班延長血栓預(yù)防可使主要療效終點(diǎn)的相對風(fēng)險(xiǎn)顯著降低67%（RR 0.33，P=0.03，NNT=16）。此外，利伐沙班組和對照組中均未觀察到任何大出血事件的發(fā)生。研究根據(jù)年齡、BMI、肌酐清除率、修正的IMPROVE風(fēng)險(xiǎn)評分、D-二聚體水平以及阿司匹林使用情況將患者分為不同亞組，在每個(gè)亞組中均可觀察到利伐沙班的臨床獲益。

結(jié)論：COVID-19住院且IMPROVE評分增加的患者出院后，與未進(jìn)行院外抗凝治療相比，應(yīng)用利伐沙班（10 mg/d）延長抗栓預(yù)防治療35天可改善臨床結(jié)局，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。提示應(yīng)用抗凝藥物（如利伐沙班）優(yōu)化延長血栓預(yù)防是降低血栓事件發(fā)生的有效手段，為高凝COVID-19患者帶來顯著的臨床獲益。