諾貝爾因為發(fā)明炸藥而獲得巨額財富。巧合的是，在諾貝爾去世100年后，諾貝爾獎殊榮給了“一氧化氮（NO）”。1998年10月12日，諾貝爾獎大會在卡羅林斯卡醫(yī)學院舉行，大會決定將1998年的諾貝爾醫(yī)學或生理學獎授予Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro、Ferid Murad，以表彰他們發(fā)現(xiàn)一氧化氮在心血管系統(tǒng)中的信號傳遞功能，說明一氧化氮是體內重要的信號分子方面做出的貢獻。

      一氧化氮，不是一種在氮氣燃燒時所形成的普通污染物嗎？竟對人體器官行使如此重要的功能，這項發(fā)現(xiàn)令人驚訝。這是諾貝爾獎委員會在給得主頒獎宣讀頌詞時發(fā)出的感嘆。

       正是Robert F. Furchgott等科學家們通過幾十年的探尋，人們重新認識了一氧化氮這個神奇的分子在人體中的作用及其與臨床各種疾病的關系，如一氧化氮與心血管疾病、肺臟疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、胃腸疾病、神經(jīng)精神疾病、眼耳疾病、炎癥和免疫性疾病、腫瘤等的關系及應用。

       一氧化氮作為生物體內一種結構最簡單的多功能生物信號分子，兼有第二信使物質和神經(jīng)遞質的功能，是一種新的細胞間信息交換的重要載體，介導并調節(jié)多種生理功能，在人體正常功能調節(jié)和許多疾病的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用，曾被醫(yī)學生物學領域作為最重要的“明星分子”而廣泛研究，進展迅速。

       醫(yī)學知識告訴我們，有兩種重要的物質作用于血管平滑肌，它們分別是去甲腎上腺素和乙酰膽堿。去甲腎上腺素通過作用于血管平滑肌細胞受體而使其收縮。對于乙酰膽堿是如何作用于血管平滑肌使之舒張，其途徑尚不清楚，醫(yī)學界一起在致力于研究。

      1980年，美國科學家Furchgott 在一項研究中發(fā)現(xiàn)了一種小分子物質，具有使血管平滑肌松弛的作用，后來被命名為血管內皮細胞舒張因子（EDRF）是一種不穩(wěn)定的生物自由基。并進入相鄰平滑肌細胞，在平滑肌細胞內，EDRF激活鳥苷酸環(huán)化酶，導致cGMP水平升高，cGMP激活PKG，使平滑肌松弛，然而，EDRF被確認為是NO。眾所周知，硝酸甘油是治療心膠痛的藥物，多年來人們一直希望從分子水平上弄清楚其治療機理。研究發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油和其它有機硝酸鹽本身并無活性，它們在體內首先被轉化為NO，是NO刺激血管平滑肌內cGMP形成而使血管擴張，這種作用恰好同EDRF具有相似性。1987年，Moncada等在觀察EDRF對血管平滑肌舒張作用的同時，用化學方法測定了內皮細胞釋放的物質為NO，并據(jù)其含量，解釋了其對血管平滑肌舒張的程度。1988年，Polmer等人證明，L-精氨酸（L-Arg）是血管內皮細胞合成NO的前體，產物是瓜氨酸和NO，過程由一氧化氮合酶（NOS）催化，從而確立了哺乳動物體內可以合成NO的概念。

      內源性一氧化氮是一種源于內皮細胞的舒張因子，是L-精氨酸（L-Arg）在酶的作用下，通過體內的L-Arg-NO途徑合成的。其合成部位分布于學管內皮細胞外，還分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌腺、肝臟、腎臟、肺臟、胃腸及免疫細胞。

         在體內，一氧化氮是在一氧化氮合酶（NOS）的作用下，由L-精氨酸轉化為L-瓜氨酸而合成。一氧化氮的釋放激活鳥苷酸環(huán)化酶，從而引起血管舒張。一氧化氮釋放的主要決定因素是血流速度（剪切力），因此血流加速（及其對血管壁的壓力）撞擊血管內壁會引起一氧化氮釋放，而一氧化氮會反過來調節(jié)血管阻力，使血流恢復正常。血液中一氧化氮合成后將在10秒內迅速轉變成硝酸鹽和亞硝酸鹽，與超氧化離子、血紅蛋白及其它含血紅素的蛋白結合后而失去生物活性。

       一氧化氮產生于L-精氨酸的末端，反應需要NOS的催化，反應式為：L-精氨酸+還原型輔酶Ⅱ（NADPH）+O2—>瓜氨酸NO+還原型輔酶II（NADP+），故稱之為L-Arg-NO生成途徑。由此可見，內源性一氧化氮是由L-精氨酸經(jīng)NOS催化而生成的。NOS是一氧化氮產生的限速因素。在內皮、小腦、巨噬細胞、腎、肺上皮細胞、胃粘膜、肝臟以及心臟等組織都有NOS的活性分布。

       目前已知體內有兩種NOS，一種是原生型一氧化氮合酶（cNOS），由鈣離子/鈣調蛋白活化，大多存在于腦、血管內皮及血小板中，以單體發(fā)揮作用。另一種是誘導型一氧化氮合酶（iNOS），不依賴于鈣離子，可分別從巨噬細胞、中性粒細胞、肌細胞、肝細胞和小神經(jīng)膠質細胞中誘導表達，以二聚體發(fā)揮作用。此外，依據(jù)其分布不同，又可將NOS分為內皮、單核細胞、神經(jīng)等多種，這些不同型NOS其基因的定位結構、表達蛋白和作用不盡相同，其基因轉錄和表達調節(jié)機制也不相同。

       生物體內產生的NO是一種無色、微溶于水、脂溶性較強的氣體分子，在生物體內可以較自由地通過生物膜，所以它可作為介質、信使或細胞功能調節(jié)因子而參與機體的許多生物活動和病理、生理過程。NO的另一個化學性質是易被氧化，生物體內半衰期只有幾秒鐘（<5秒鐘），含氧溶液限制了它對局部環(huán)境的作用，NO及其反應產物具有廣泛的分子靶，包括重金屬、自由基及蛋白質等。通過作用于靶分子，一氧化氮可修飾蛋白質功能，導致細胞損傷或保護細胞作用。氧或血紅蛋白存在時，一氧化氮氧化迅速，形成可以檢測的終產物亞硝酸鹽或硝酸鹽。

       NOS廣泛分布在人體內多種細胞組織和器官，影響到人體幾乎所有重要生理功能。參與腫瘤、心血管病、神經(jīng)、內分泌代謝、炎癥、免疫等多種疾病的發(fā)病過程。因此，NO在不同細胞和組織的專一性和特異性是必須重視的課題。在不同條件下，NO可呈現(xiàn)出細胞保護和細胞毒性雙重效應，在認識NO病理生理意義及藥理學效應時，應當注意NO的生成來源效應部位和生成量等因素的影響。此外，體內L-Arg/NO生成途徑是多步驟的復雜過程，認識其病理生理變化，不應僅關注NO的生成量和 NOS活性改變，還應當全面分析病理情況下機體精氨酸代謝、血漿L-Arg水平、L-Arg跨細胞膜轉運、細胞內L-Arg庫（pool）參與、NOS、NO生成輔助因子、L-Arg/NO生成的各個環(huán)節(jié)的變化等。NO的生物學效應不僅取決于NO生成，還依賴于NO的失活、效應細胞鳥苷酸環(huán)化酶的敏感性以及其它氧自由基相互作用等。NO作為內源性信號分子之一，與其它信號分子如激素、細胞因子、生長因子、活性多肽神經(jīng)遞質調質等共同調節(jié)體內多種生理功能。

       一氧化氮的生理功能主要為以下幾個方面：

1、緩解動脈粥樣硬化

       精氨酸在體內轉化為NO，減慢動脈粥樣硬化斑塊在血管壁的沉積，防止脂肪等粘附于血管壁，抑制其增厚，防堵塞保護血管，同時降血壓和膽固醇，緩解動脈硬化。

2、預防心臟病

       精氨酸在體內轉化為NO，一方面松弛血管以確保心臟足夠血供，另一方面抑制血栓形成，降低卒中和心臟病發(fā)病率，同時調節(jié)血壓，減輕心臟負擔，預防心臟病。

3、調節(jié)血壓

       與體內其他任何因素相比，NO能更好的松弛血管平滑肌，舒張血管，使血流更易通過，從而起到降低血壓、穩(wěn)定血壓，使人體各個臟器受到更好的營養(yǎng)供應。

4、改善微循環(huán)，預防腦卒中和臟器衰竭

       NO可有效防止血栓形成和避免動脈斑塊附著，對預防卒中有良好效果。精氨酸作為NO前提物質，提供充足NO松弛微小血管，全面改善血液循環(huán)，預防臟器衰竭。

5、調節(jié)血糖

       精氨酸作為人體代謝生物因子的載體，能誘導、刺激腎上腺素的生成，具有平緩降血糖、減少脂肪酸生成的作用。NO能有效調節(jié)血糖過高，使血糖降至正常水平。

       人體內有四個重要的生理過程：血管緊張度調節(jié)、凝血過程、炎癥反應和氧化作用。每一過程在機體內均發(fā)揮著積極或消極的作用。NO在人體這四個重要的生理過程中都發(fā)揮著重要作用。

         血管緊張度的調節(jié)有利于降低血壓。

（1）血管緊張度調節(jié)的益處

       如果血管平滑肌不能有效地收縮和舒張血管將會產生什么后果呢？其結果是無法調節(jié)血流。收縮壓是指心室收縮時泵出血液對動脈壁產生的壓力。相反，舒張壓是指心室舒張時血液對血管壁的壓力，此時為心室收縮和射血做準備。如果沒有足夠的血管緊張度，將導致血管不能有效地收縮和舒張，我們體內的血液將無法循環(huán)。

（2）血管緊張度調節(jié)和血管收縮的害處

      如果血壓升高，表明血管被收縮或阻塞。如果血液不能正常流動，內皮細胞遲早將被完全迫壞。一旦影響一氧化氮的生成，患心臟病和卒中的危險將大大提高。

（3）一氧化氮的作用

       通過促進體內血液循環(huán)，NO能夠保護血管平滑肌組織，從而防止有害的血管收縮，同時保護內皮細胞致使血壓不會太高。

       NO防止過度凝血的機制與降低血壓的機制不同。NO能夠阻止卒中的病因—血小板聚集和細胞碎片形成，這些碎片易在血流形成斑塊。

（1）凝血過程的益處

       在正常情況下，凝血是機體重要的生理過程。如果你被割傷或刺破了手，這時不僅損害了皮膚，而且損傷了皮下血管。當開始出血時，機體的凝血機制立即發(fā)揮作用。血小板聚集并粘附在一起，形成止血栓堵塞血管破裂口，最終結痂愈合。

（2）凝血過程的害處

       如果血管壁被損傷—那可能因為動脈壁有斑塊形成—此時血小板開始成簇地再損傷部位聚集。如果局部形成血栓或破裂的異常血凝塊進入血流，最終將阻塞或阻止血液流動，誘發(fā)心臟病和卒中。當血栓發(fā)生在冠狀動脈時，稱之為冠脈血栓；當血栓發(fā)生在腦血管時，即腦血栓。

（3）一氧化氮的作用

       NO通過保證心血管系統(tǒng)的規(guī)律泵血，以維持血管和動脈壁的清潔。不正常的血管和動脈就像尼龍繩，可吸附外來有害物質，而NO的血管網(wǎng)絡作用就像特氟隆，可使斑塊和血小板脫落，抑制、延長或阻止在初始位置形成血栓。

       動脈粥樣硬化的形成是一個漸進地動態(tài)炎性過程，需經(jīng)歷數(shù)年才形成斑塊。NO在這個過程的早期即能發(fā)揮作用預防動脈壁增厚和脂質的沉積，防止動脈粥樣硬化癥形成。

（1）炎癥反應的益處

      在可控水平內，炎癥反應常常不是壞事，而是機體內對抗感染的一種重要方式，像一支強大的軍隊參加保衛(wèi)祖國的戰(zhàn)爭，機體的免疫或防御系統(tǒng)能抵御外來者的侵襲，防止感染和疾病的發(fā)生。

（2）炎癥反應的害處

      當炎癥過程變?yōu)槁圆⒗奂皠用}時，將促進動脈粥樣硬化的形成。具有正常殺菌作用的細胞開始對抗機體。當血管內發(fā)生炎癥反應時，這一過程必須被阻止。

（3）一氧化氮的作用

       如果血管內膜的內皮細胞以任何形式被破壞，血液中的其他細胞、單核細胞和白細胞可透過血管壁，聚集和滲透至平滑肌層。這些細胞釋放一種叫做炎癥介質的化學物質，引發(fā)平滑肌的炎癥反應，導致動脈粥樣硬化過程中斑塊的形成、發(fā)展，并最終阻礙血液流動。

       一旦斑塊在動脈形成，欲在形成部位避免其損害比預防發(fā)生要困難的多。NO能起到關鍵的預防作用。一旦斑塊在動脈內形成后，體積增加、變脆并隨時破裂，當發(fā)生與腦動脈或冠狀動脈時可出現(xiàn)卒中和心臟病。

       同時，斑塊能損傷內皮細胞生成NO的能力，增加更多斑塊形成的可能性。這是一個使人生命處于危險境地的惡性循環(huán)。在NO的幫助下，抑制斑塊聚集非常重要。事實上，除了最大限度的生成NO外，可能沒有更好的方法來維持動脈的清潔和彈性。

       心血管研究人員把越來越多的注意力集中于被稱之為“氧化應激”的研究方面。當然，氧氣對生命本身是必不可少的，從呼吸到維持心臟跳動，在每個環(huán)節(jié)都極其重要。當機體利用氧時，在氧化過程中產生一些產物，這些產物可能有利也可能有害。NO可以防止氧化應激。

（1）氧化的益處

      如果沒有氧化過程，機體的細胞將不能利用葡萄糖為我們提供能量。

（2）氧化的害處

       機體氧化的有害產物被稱為自由基，自由基通過中和一氧化氮而損害機體。不僅易導致心血管疾病的發(fā)生，而且導致機體的老化，從皮膚起皺到骨質疏松。

      盡管氧化與機體的正常生化過程相聯(lián)系，有時候在這一過程中也產生自由基。當這種情況發(fā)生時，這種氧化應激明顯地對人體有害，損害正常細胞和組織，包括動脈壁的細胞和組織。自由基能損傷內皮細胞。例如，當?shù)兔芏戎鞍祝▔哪懝檀迹┍谎趸瘯r，它的化學結構發(fā)生變化并浸潤動脈壁，嚴重損傷內皮細胞，雖然內皮細胞有一定程度的自我修復能力，但持續(xù)的氧化應激能破壞有利于自我修復的時機。

（3）一氧化氮的作用

       NO能使有引發(fā)心血管疾病發(fā)生的氧化應激降到最低。氧化應激是一個復雜但非難以克服的因素。當大量存在的自由基未被清除之前，它們會抑制機體生成一氧化氮。當機體處于氧化應激時，機體比正常產生較少的NO?？寡趸瘎Ω纳七@種情況有幫助。機體的抗氧化劑類似清道夫。

        NO的主要作用部位是皮內細胞。在血管內皮細胞生成NO的同時，身體其他部位也能生成。盡管內皮細胞是NO的主要生成部位，但某些神經(jīng)細胞也能生成NO。例如，刺激支配陰莖海綿體的神經(jīng)時，激活NOS，可立即生成NO，NO進入陰莖平滑肌，使其舒張。隨著陰莖平滑肌的舒張，陰莖血管血容量增加，陰莖勃起。這一領域的研究為“偉哥”的研制奠定了基礎。

       大腦和肺臟的神經(jīng)細胞也能生成NO。當肺臟神經(jīng)細胞釋放NO時，氣道舒張，即支氣管擴張。在大腦中，與改善學習和記憶、影響人們行為相關區(qū)域的腦神經(jīng)細胞也可以產生NO。

       另一個生成NO的重要部位是白細胞。這些細胞大小和形態(tài)不同，調節(jié)著機體的免疫系統(tǒng)。這些細胞能夠殺死多種外源行致病微生物，從細菌到病毒到寄生蟲。作為該防御系統(tǒng)的一部分，這些白細胞能夠生成大量的NO，這些NO有助于殺傷病原微生物。

       NO對多種疾病有益，從癌癥到消化系統(tǒng)疾病，從結核到學習障礙。因為NO作為信號分子遍及整個神經(jīng)系統(tǒng)，所以它能在心臟、肺、腎、大腦、生殖器和其他器官之間傳遞信息。雖然NO發(fā)揮作用時間短，但正常的內皮細胞可不斷地生成更多的NO。

       NO在常溫下為氣體，具有脂溶性是使它在人體內成為信使分子的可能因素之一。它不需要任何中介機制就可快速擴散通過生物膜，將一個細胞產生的信息傳遞到它周圍的細胞中，主要影響因素是它的生物半衰期。NO具有多種生物功能的特點在于它是自由基，極易參與與傳遞電子反應，加入機體的氧化還原過程中。分子的配位性又使它與血紅素鐵和非血紅素鐵具有很高的親合力，以取代O2和CO2的位置。據(jù)研究報道，血紅蛋白-NO可以失去它附近的堿基而變成自由的原血紅素-NO，這就意味著自由的堿基可以自由地參與催化反應，自由的蛋白質可以自由地改變構象，自由的血紅素可以自由地從蛋白中擴散出去，這三種變化中的任何一個或它們的組合，將在鳥苷酸環(huán)化酶的活化過程中起重要作用。NO的生物學作用和其作用機制研究方興未艾，它的發(fā)現(xiàn)提示著無機分子在醫(yī)學領域中研究的前景。

       NO起著信使分子的作用。當內皮要向肌肉發(fā)出放松指令以促進血液流通時，它就會產生一些NO分子，這些分子很小，能很容易地穿過細胞膜。血管周圍的平滑肌細胞接收信號后舒張，使血管擴張。

       NO作為NANC 神經(jīng)元遞質，在泌尿生殖系統(tǒng)中起著重要作用，成為排尿節(jié)制等生理功能的調節(jié)物質，這為藥物治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病提供了理論依據(jù)。

       現(xiàn)已證明在人體內廣泛存在著以NO為遞質的神經(jīng)系統(tǒng)，它與腎上腺素能、膽堿能神經(jīng)和肽類神經(jīng)一樣重要。若其功能異常就可能引起一系列疾病。

         有關L-Arg → NO途徑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）方面的研究認為，NO通過擴散，作用于相鄰的周圍神經(jīng)元如突出前神經(jīng)末梢和星狀膠質細胞，再激活GC從而提高水平cGMP水平而產生生理效應。如NO可誘導與學習、記憶有關的長時程增強效應（LTP），并在其LTP中起逆信使作用。

       連續(xù)刺激小腦的上行纖維和平行纖維可引起平行纖維細胞的神經(jīng)傳導產生長時程抑制（LTD），被認為是小腦運動學習體系中的一種機制，NO參與了該機制。

       在外周神經(jīng)系統(tǒng)也存在L-Arg → NO途徑。NO被認為是非膽堿能、非腎上腺素能神經(jīng)的遞質或介質，參與痛覺傳入與感覺傳遞過程。

       NO在胃腸神經(jīng)介導胃腸平滑肌松弛中起著重要的中介作用，在胃腸間神經(jīng)叢中，NOS和血管活性腸肽共存并能引起非腎上腺素能非膽堿能（NANC）舒張，但血管活性腸肽的抗體只能部分消除NANC的舒張，其余的舒張反應則能被N-甲基精氨酸消除。

       研究結果表明，NO可以產生于人體內多種細胞。如當體內內毒素或T細胞激活巨噬細胞和多形核白細胞時，能產生大量的誘導型NOS和超氧化物陰離子自由基，從而合成大量的NO和H2O2，這在殺傷入侵的細菌、真菌等微生物和腫瘤細胞、有機異物及在炎癥損傷方面起著十分重要的作用。

       目前認為，經(jīng)激活的巨噬細胞釋放的NO可以通過抑制靶細胞線粒體中三羧酸循環(huán)、電子傳遞細胞DNA合成等途徑，發(fā)揮殺傷靶細胞的效應。

       免疫反應所產生的NO對鄰近組織和能夠產生NOS 的細胞也有毒性作用。某些與免疫系統(tǒng)有關的局部或系統(tǒng)組織損傷，血管和淋巴管的異常擴張及通透性等，可能都與NO在局部的含量有著密切的關系。

       NO是調節(jié)心血管系統(tǒng)功能的重要細胞信使分子。NO的抗血小板、調節(jié)血管緊張度等功能在心血管疾病，如冠心病、心力衰竭、動脈粥樣硬化、血栓形成等的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。NO通過對內皮細胞及微循環(huán)的作用來實現(xiàn)對血管的保護作用。NOS的活性及基因多態(tài)性的改變都影響著心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

參考資料

1、楊學禮等，一氧化氮的生物效應及其作用機制的研究，生理科學進展，2008，39（1）：91～95

2、楊明等，一氧化氮對人體病理及生理的研究進展，中華臨床醫(yī)藥，2004，5（22）：25～27

3、陳萬靜等，一氧化氮在體內的產生及其作用，國外醫(yī)學·麻醉學與復蘇分冊，1997，18（6）：326～328

4、唐朝樞等，一氧化氮與疾病，中華醫(yī)學雜志，1998，78（1）：5

5、陶玉超等，一氧化氮與臨床關系的研究進展，國外醫(yī)學生理、病理科學與臨床分冊，1997，17（2）：129～131

6、張玉勤等，一九九八年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎——發(fā)現(xiàn)一氧化氮的重要生理學作用，國外醫(yī)學情報，1999，20（1）：36