|
每 3 秒鐘全球新增 1 例癡呆患者 2018 年 全世界約有 5000 萬癡呆癥患者 預計到 2050 年，這個數(shù)字將達 1.52 億 2018 年 全球癡呆癥支出成本為 1 萬億美元 預計到 2030 年，這一數(shù)字將增至 2 萬億 ——引自《2018 年全球阿爾茨海默病報告》 阿爾茨海默病 (AD) 老年人群中較常見的一種中樞神經(jīng)退行性病變，亦稱老年癡呆，患者主要表現(xiàn)為認知功能障礙、記憶力逐漸衰退?行為異常及社交障礙等，直至癡呆，該病發(fā)病隱匿，病程緩慢, 病情多呈進展性加重。隨著全球性人口老齡化趨勢加劇, 對于 AD 的起病誘因、發(fā)病機制、行為表現(xiàn)及其防治措施的研究備受全社會關注?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明：AD 組織病理學特征主要體現(xiàn)為神經(jīng)細胞外 β-淀粉樣蛋白（Aβ 蛋白）聚集形成老年斑、神經(jīng)細胞內(nèi) tau 蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié) (NFT)、神經(jīng)元數(shù)量減少及突觸功能紊亂等，截至目前為止, 其發(fā)病機制尚不清楚, 但近年研究提示炎癥級聯(lián)反應與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病存在著相關性，尤其與 AD。人體內(nèi)擁有龐大且復雜的微生物族群, 超過 70% 的微生物群生活在胃腸道中, 腸道為機體參與分子間交互最大門戶通路, 多種多樣的飲食成分已被證實可與發(fā)育中的大腦直接作用, 并能誘導成熟大腦的功能改變。生理狀況下, 腸道微生物與人體和諧共生, 不僅可以幫助分解營養(yǎng)物質(zhì), 參與維生素的合成，還能夠分泌產(chǎn)生 γ-氨基丁酸、色氨酸和 5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)前體, 參與神經(jīng)系統(tǒng)的健康生理活動，多種神經(jīng)遞質(zhì)可通過血流作用進入中樞神經(jīng)系統(tǒng), 也可以影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元。只有健康的胃腸道才會具有正常且穩(wěn)定的腸道菌群, 對人類健康有利的整個反應鏈才會發(fā)生。當腸道微生物受外界環(huán)境或宿主因素變化時, 引起腸道菌群失調(diào), 進而誘發(fā)腸道局部炎癥性疾病或全身性疾病, 如 AD、高血壓、抑郁癥及糖尿病等。因此, 保持機體的腸道微生態(tài)平衡, 對維持機體的健康與穩(wěn)定運行具有重要意義。腸道微生物與腦-腸軸不僅能夠調(diào)節(jié)胃腸道功能, 還能通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能, 兩者相互作用, 稱為 「 菌群-腦-腸 」 軸。上世紀 80 年代, 美國心理學家威廉詹姆斯首次提出了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道器官之間雙向交流會影響機體情緒調(diào)節(jié), 后續(xù)的多項研究表明, 腸道和大腦間存在多種交流途徑，2008 年 O’mahony 等人研究發(fā)現(xiàn)，母嬰分離應激不僅能夠改變子代（大鼠）腸道微生物的構成，還能促進子代體內(nèi) IFN-γ、TNF-α 等炎癥因子水平的升高。2013 年，Sun 等研究中提示 慢性應激下，實驗小鼠出現(xiàn)明顯的抑郁行為，并伴有大腦神經(jīng)活性增強，腸道免疫激活，同時腸道微生物的結(jié)構出現(xiàn)變化。另有研究發(fā)現(xiàn)，應激刺激還可以影響腸道動力、黏膜的通透性及神經(jīng)相關遞質(zhì)和激素的釋放，從而直接或間接改變腸道微生物的結(jié)構。另一方面，腸道微生物分布及代謝能夠調(diào)節(jié)腦-腸軸功能，2016 年，Yunes R A 等人發(fā)現(xiàn) 雙歧桿菌、乳酸桿菌等腸道益生菌能夠?qū)⒐劝彼猁}轉(zhuǎn)化為 GABA，進而調(diào)節(jié)機體的認知行為。2014 年 Braniste V 等人研究中揭示成年小鼠體內(nèi)，腸道微生物能夠?qū)⒉槐幌闹参锒嗵墙到鉃橐幌盗械亩替溨舅?，為宿主提供能量，進而保護血腦屏障。國外的一項體外研究中發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌內(nèi)可溶性內(nèi)毒素脂多糖單體可以加速 Aβ 單體聚合成不溶性的聚集體，這種促進作用隨著時間的推移逐漸加強。此外，多種腸道菌群自身能夠產(chǎn)生淀粉樣蛋白或其降解物。如，葡萄球菌屬、鏈霉菌屬?假單胞菌屬?芽胞桿菌屬和大腸埃希菌等分泌的淀粉樣蛋白與 Aβ42 的結(jié)構以及免疫原性相似，其能與小膠質(zhì)細胞表面 TLR2 受體結(jié)合，進而導致 AD 的病理變化。而小神經(jīng)膠質(zhì)細胞無法處理這些有毒的促炎性內(nèi)含物，被認為是氧化應激升高，異常免疫激活和慢性病的分子基礎。此外，腸道菌群來源的淀粉樣蛋白能夠誘導炎癥因子 IL-22 和 IL-17A 的釋放，進一步引發(fā)免疫活動、活性氧的釋放以及激活在神經(jīng)退行性疾病起一定作用的 TLR2/1、CD14 和 NFκB 信號通路。通過尾靜脈注射菌液建立大鼠 P 外周感染模型實驗研究中發(fā)現(xiàn)，炎癥反應所釋放出的相關因子如白介素 IL-6?IL-10 、1a(IL-1a)?IL-1b 及腫瘤壞死因子 α(TNF-α) 等，可以加速 tau 蛋白的過度磷酸化；腸道菌群代謝產(chǎn)物如乳酸菌能顯著提高血清中 SOD?GSH-Px 活性，提高機體抗氧化水平，進而減少 tau 蛋白的聚集。[1]馬麗娜. 腸道微生物與阿爾茨海默病的相關性研究進展[J]. 中國藥理學通報, 2017, 33(7):4.[2] Zhao L . 2020 Alzheimer's disease factsand figures[J]. Alzheimer's and Dementia, 2020, 16(3).[3]魏佳慧, 趙峰, 董靖瑋,等. 腸道菌群與阿爾茨海默病的相關性研究進展[J]. 臨床醫(yī)學進展, 2019, 009(005):P.703-710.[4]梁程鈺,陳兆基,崔蕾,等. 阿爾茨海默病與腸道菌群相關性的研究進展[J]. 中風與神經(jīng)疾病雜志,2021(5).DOI:10.19845/j.cnki.zfysjjbzz.2021.0125.
|
