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淋巴結(jié)基質(zhì)細(xì)胞（包括 間充質(zhì)細(xì)胞和 內(nèi)皮細(xì)胞），維持淋巴結(jié)器官發(fā)生（organogenesis），結(jié)構(gòu)完整性（integrity），空間結(jié)構(gòu)劃分（compartmentalization），和免疫細(xì)胞功能（Function）。
淋巴結(jié)器官發(fā)生
小鼠胚胎E12.5-E13.5，人類懷孕8-11周，淋巴器官開始發(fā)生。
兩類關(guān)鍵細(xì)胞
淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞（lymphoid tissue inducer ，LTi)：屬于先天淋巴樣細(xì)胞（ILCs）。LTi細(xì)胞旁分泌RANKL和IL-7誘導(dǎo)自身表達(dá)LT，結(jié)合和激活LTo的LTβ受體（LTβR），通過NF-κB通路誘導(dǎo)LTo的成熟和活化。 淋巴組織形成體細(xì)胞（lymphoid tissue organizer，LTo)：LTo分泌CCL19，CCL21（結(jié)合CCR7），CXCL13（結(jié)合CXCR5），也進(jìn)一步促進(jìn)RANKL和IL-7分泌，上調(diào)黏附分子VCAM-1, ICAM-1 和 MAdCAM-1。
淋巴器官形成過程
血液循環(huán)LTi細(xì)胞從胎兒肝臟遷移進(jìn)入平滑肌細(xì)胞(SMC)覆蓋部位的LN通道（血流和淋巴流相交）。位于LN通道的內(nèi)皮LTo(eLTo)細(xì)胞和間充質(zhì)LTo(mLTo)細(xì)胞，與遷移進(jìn)入的LTI細(xì)胞相互作用。 離開血流的LTi細(xì)胞，通過表達(dá)的CCR7趨化向表達(dá)CCL21的eLTo，通過RANKL-RANK和LT-LTβR信號，LTi細(xì)胞聚集。 招募來的LTi細(xì)胞被保留在淋巴結(jié)實質(zhì)中，通過CXCR5與mLTo上CXCL13結(jié)合。早期mLTo上的CXCL13是來自神經(jīng)細(xì)胞衍生的維甲酸(RA)結(jié)合RAR。 LTi細(xì)胞與mLTO細(xì)胞之間的LT-LTβR相互作用誘導(dǎo)mLTo激活。激活mLTO細(xì)胞可上調(diào)一系列分子表達(dá)（趨化因子CXCL13、CCL19、CCL21、生存細(xì)胞因子IL-7，粘附分子VCAM1、ICAM1和MADCAM1），以進(jìn)一步保留LTi細(xì)胞，并產(chǎn)生一個正前饋循環(huán)來維持LTi細(xì)胞招募，最終形成完整淋巴結(jié)。
淋巴器官穩(wěn)態(tài)維持與基質(zhì)細(xì)胞類別
T區(qū)網(wǎng)狀細(xì)胞（TRCs）
- 形成網(wǎng)狀管道，幫助細(xì)胞遷移和抗原運輸；
- 分泌趨化因子CCL19/21招募T細(xì)胞和DC
- 分泌B細(xì)胞（BAFF）T細(xì)胞（IL-7）存活因子
- 表達(dá)MHCII-自身肽誘導(dǎo)自身抗原耐受
- 上調(diào)Treg
卵泡樹突狀細(xì)胞(FDCs)
- 駐留在B細(xì)胞卵泡中
- 分泌CXCL13來招募和定位NaiveB細(xì)胞
- 促進(jìn)卵泡擴張，以適應(yīng)生發(fā)中心(GC)的形成
淋巴內(nèi)皮細(xì)胞(LECs)和邊緣網(wǎng)狀細(xì)胞(MRCs)
- 連接淋巴竇：促進(jìn)抗原，免疫細(xì)胞（DC）等進(jìn)入淋巴結(jié)
- 表達(dá)CCL21，促進(jìn)DC進(jìn)入淋巴結(jié)
- LECs分泌CSF-1維持淋巴竇巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)
- MRCs表達(dá)RANKL維持巨噬細(xì)胞和ILCs穩(wěn)態(tài)
高內(nèi)皮靜脈細(xì)胞(HEVS)
- 由專門的血管內(nèi)皮細(xì)胞(BECS)組成
- 表達(dá)多種粘附分子促進(jìn)血液循環(huán)淋巴細(xì)胞的捕獲和進(jìn)入淋巴結(jié)
- 肌成纖維細(xì)胞周細(xì)胞和血管周圍FRCs包圍HEVS，維持血管屏障完整性
- 分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分和趨化因子，使淋巴細(xì)胞進(jìn)一步進(jìn)入淋巴結(jié)實質(zhì)
免疫反應(yīng)階段淋巴結(jié)膨脹
免疫反應(yīng)階段，淋巴結(jié)從靜息狀態(tài)進(jìn)入活化狀態(tài)，形態(tài)膨脹。此過程主要由 成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞（fibroblastic reticular cells，F(xiàn)RC）完成。
初始膨脹是由活化DCs與FRCS之間的CLEC2-PDPN相互作用，介導(dǎo)FRCs拉伸，拉長和松開網(wǎng)狀網(wǎng)絡(luò)，以促進(jìn)淋巴結(jié)膨脹 。 二次膨脹階段是FRC增殖結(jié)果。FRCs的增殖是由活化的淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞的多種信號介導(dǎo)（包括IL-1β、IL-17、TLR信號， 1型IIFN和LTβR信號）。
調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫
淋巴結(jié)基質(zhì)細(xì)胞在適應(yīng)性免疫細(xì)胞激活，功能，存活階段都有重要作用。
- 在免疫應(yīng)答過程中，活化的FRCs在限制和促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用?；貞?yīng)來自T細(xì)胞的炎癥信號（如IFN-γ），F(xiàn)RCS產(chǎn)生抑制性分子(包括NO、IDO和COX1/2)，限制T細(xì)胞活性。FRCs還能維持MHCII的表達(dá)，介導(dǎo)擴增后抗原特異性T細(xì)胞的收縮。
- 相比之下，抗感染免疫，F(xiàn)RCs可產(chǎn)生IL-6和IL-15等細(xì)胞因子，促進(jìn)T細(xì)胞和固有淋巴樣細(xì)胞(ILC)的活性、適應(yīng)度 和功能。
- 網(wǎng)狀細(xì)胞的不同亞群也有助于支持體液免疫反應(yīng)。促進(jìn)生發(fā)中心GC最佳親和力成熟。FDC和CRCs產(chǎn)生一個協(xié)調(diào)的趨化因子環(huán)路，使B細(xì)胞在GC亮區(qū)(LZ)和暗區(qū)（DZ）之間循環(huán) 。在LZ中，F(xiàn)DCs幫助GC B細(xì)胞捕獲抗原，然后與Tfh細(xì)胞相互作用，促進(jìn)體細(xì)胞高突變(Shm)和類別轉(zhuǎn)換重組(CSR）。CXCR4的上調(diào)促使B細(xì)胞向暗區(qū)表達(dá)CXCL12的CRCs移動，之后再通過CXCR5-CXCL13向亮區(qū)移動，循環(huán)往復(fù)，直至親和力成熟，離開生發(fā)中心。
- medRC分泌BAFF等維持漿細(xì)胞存活。
主要參考文獻(xiàn)
- Akshay T Krishnamurty et al，Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system，Nat Immunol . 2020 Apr;21(4):369-380
- Jasper J Koning and Reina E Mebius，Stromal cells and immune cells involved in formation of lymph nodes and their niches，Current Opinion in Immunology 2020, 64:20–25
- Vikas Saxena，et al，Role of lymph node stroma and microenvironment in T cell tolerance，Immunological Reviews. 2019;00:1–15.
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