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撰文：珍奇 IF：66.675 推薦度：????? 亮點(diǎn)： 本綜述總結(jié)了當(dāng)前與 circRNA在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生和降解，以及癌癥中 circRNA失調(diào)的生物過程；概述了 circRNA 在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中的多種作用機(jī)制，并討論了這些 RNA 作為生物標(biāo)志物和治療劑或靶標(biāo)的臨床潛力；討論了該領(lǐng)域需要解決的問題和挑戰(zhàn)，由此推進(jìn)未來circRNA 在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。 在過去的十年中，環(huán)狀RNA（circRNAs）已經(jīng)成為一類重要的非編碼RNA分子，很多circRNAs通過不同作用機(jī)制在癌癥發(fā)展和形成中起關(guān)鍵作用。circRNAs通常具有組織限制性和癌癥特異性表達(dá)模式，先前的研究數(shù)據(jù)已表明這些分子具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，可作為診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。2021年12月15日，丹麥奧胡斯大學(xué)Lasse S. Kristensen等人于《Nature Reviews Clinical Oncology》雜志上發(fā)表了一篇名為“The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology”的綜述。本文回顧了目前關(guān)于circRNA在癌癥中的生物發(fā)生、調(diào)節(jié)和功能的相關(guān)知識(shí)，以及它們作為生物標(biāo)志物、治療劑和藥物靶標(biāo)的臨床潛力。 circRNA 生物發(fā)生、輸出和周轉(zhuǎn) circRNA 生物發(fā)生依賴于典型的剪接體機(jī)制，但效率遠(yuǎn)低于常規(guī)線性剪接。然而，一旦 circRNA 形成，它們就會(huì)異常穩(wěn)定并且可以在細(xì)胞質(zhì)中積累。生物發(fā)生率、細(xì)胞輸出率和周轉(zhuǎn)率共同決定了 circRNA 的穩(wěn)態(tài)細(xì)胞內(nèi)水平。標(biāo)準(zhǔn) RNA 剪接通過內(nèi)含子將上游 5' 剪接位點(diǎn)（剪接供體）連接到下游 3' 剪接位點(diǎn)（剪接受體），從而去除相鄰?fù)怙@子之間的內(nèi)含子。然而，許多前體 mRNA 可以進(jìn)行反向剪接，從而下游剪接供體通過一個(gè)或多個(gè)外顯子連接到上游剪接受體，產(chǎn)生共價(jià)閉合的 circRNA。對(duì)于許多基因，競(jìng)爭(zhēng)發(fā)生在前 mRNA31 的線性剪接和反向剪接之間，有幾個(gè)因素影響兩種剪接類型之間的平衡。在癌癥中，這種平衡經(jīng)常被打亂，導(dǎo)致 circRNA 表達(dá)失調(diào)。 EcircRNAs 主要定位于細(xì)胞質(zhì)，而 EIciRNAs 和 ciRNAs 通常保留在細(xì)胞核中。 circRNA 如何從細(xì)胞核中輸出尚不完全清楚，但已表明依賴 ATP 的 RNA 解旋酶 DDX39A 和剪接體 RNA 解旋酶 DDX39B 以依賴于 circRNA 長(zhǎng)度的方式參與這一過程。此外，N6-甲基腺苷 (m6A) 修飾經(jīng)常出現(xiàn)在 circRNAs60 中，并且已被證明會(huì)影響它們的核輸出。circRNA 可以進(jìn)一步輸出到細(xì)胞外空間，特別是相對(duì)于它們的起源細(xì)胞，在細(xì)胞外囊泡中富集。 circRNA 可以抵抗線性 RNA 衰減機(jī)制的降解，而 circRNA 降解的機(jī)制仍有待充分闡明。某些 circRNA可以以依賴于特定 miRNA 的高度互補(bǔ)結(jié)合位點(diǎn)的方式降解。從更廣泛的層面來說，內(nèi)切核糖核酸酶與 circRNA 周轉(zhuǎn)有關(guān)。此外，高度結(jié)構(gòu)化的 circRNA 會(huì)受到依賴于 ATP 的解旋酶 UPF1 和 G3BP1 介導(dǎo)的降解，其降解方式可能取決于 G3BP1 的內(nèi)在核糖核酸酶活性。 circRNA的作用機(jī)制 circRNA影響癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制是多種多樣的，circRNA 的序列和穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)錄后修飾、二級(jí)結(jié)構(gòu)以及它們的積累方式和位置決定了它們的功能。位于細(xì)胞質(zhì)中的 circRNAs 可以通過 miRNAs 的海綿作用參與轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控，從而阻止特定的 miRNAs 相互作用，抑制它們的目標(biāo) mRNA。雖然 miRNA 海綿是 circRNA 最常見的功能，但大多數(shù) circRNA 所包含的 miRNA 目標(biāo)位點(diǎn)并不比預(yù)期的多。最好的 miRNA 海綿候選物 ciRS-7 包含超過 60 個(gè) miR-7 結(jié)合位點(diǎn)，并且可能在某些組織中充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性 RNA (ceRNA)。然而，ciRS-7 在癌細(xì)胞中作為 ceRNA 發(fā)揮作用的觀點(diǎn)受到了挑戰(zhàn)，在推斷 circRNA 的 miRNA 海綿特性時(shí)，應(yīng)考慮該領(lǐng)域的一些爭(zhēng)議。此外，一些 circRNA 可以與 RBP 相互作用并起到蛋白質(zhì)海綿或抑制劑的作用，可以作為支架使不同的蛋白質(zhì)靠近，或者可以將蛋白質(zhì)募集到特定的亞細(xì)胞區(qū)室。 circRNA 的生理作用 circRNAs 主要在疾病背景下進(jìn)行研究，但越來越多的證據(jù)也表明在正常生理?xiàng)l件下的重要功能。多項(xiàng)研究指出特定 circRNA 在維持胚胎和成體干細(xì)胞的干性和多能性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，而其他研究則表明 circRNA 是干細(xì)胞分化和組織發(fā)育、維持和恢復(fù)的重要決定因素。 circRNA具有維持干細(xì)胞多能性的功能。最早顯示與干性和多能性相關(guān)的兩個(gè) circRNA 來自 BIRC6 和 CORO1C 基因。這些 circRNA 在人胚胎干細(xì)胞中的異位表達(dá)促進(jìn)了多能性，而敲低會(huì)損害多樣性。特別是，circBIRC6 可能通過海綿 miR-34a 和 miR-145 并由此釋放它們的一些靶標(biāo)，包括來自 miRNA 介導(dǎo)的翻譯抑制的多能性因子 NANOG、OCT4（POU5F1）和 SOX2，在控制多能性的分子回路中發(fā)揮核心作用。此外，circRNA參與細(xì)胞分化過程，也可能在成骨和肌生成中起關(guān)鍵作用，許多 circRNA 在人表皮干細(xì)胞分化為角質(zhì)形成細(xì)胞的過程中也被上調(diào)。 circRNA 在癌癥中的病理生理學(xué) 在致癌轉(zhuǎn)化過程中，經(jīng)常觀察到細(xì)胞重新獲得干性及發(fā)育基因表達(dá)程序，并且由此產(chǎn)生的細(xì)胞具有無限的自我更新潛力。因此， circRNAs對(duì)細(xì)胞干性的影響或許與癌癥的發(fā)展息息相關(guān)。除了癌細(xì)胞干性之外，在所有常見癌癥類型和許多罕見惡性腫瘤中都觀察到了廣泛的 circRNA 表達(dá)失調(diào)，且在快速增殖的癌細(xì)胞中整體 circRNA 的水平降低，因此可以假設(shè)許多 circRNA 具有腫瘤抑制功能。此外，大量研究表明circRNA還參與多個(gè)癌癥的生理病理學(xué)過程，下圖概述了促進(jìn)或抑制癌癥各種標(biāo)志的關(guān)鍵circRNAs，以及癌癥中circRNAs作為蛋白質(zhì)或miRNA海綿發(fā)揮作用的過程。 作為生物標(biāo)志物的潛在效用 circRNA 通常以組織特異性甚至細(xì)胞類型特異性方式表達(dá)。許多circRNA 已被證明在腫瘤中相對(duì)于相鄰的非惡性組織差異表達(dá)，并與某些臨床特征相關(guān)，例如腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)和腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移 (TNM) 階段。這些發(fā)現(xiàn)突出了 circRNA 作為有前景的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物的可能，其在生物體液（如血漿、唾液和尿液）中的高穩(wěn)定性和可檢測(cè)性進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。 教授介紹： J?rgen Kjems，丹麥奧胡斯大學(xué)跨學(xué)科納米科學(xué)中心（INANO）和分子生物學(xué)與遺傳學(xué)系（MBG）教授。Kjems團(tuán)隊(duì)的研究方向包括構(gòu)建功能化的自組裝DNA和RNA納米結(jié)構(gòu)，能夠進(jìn)行復(fù)雜的生物傳感，并具有藥物釋放，酶激活和受體信號(hào)傳導(dǎo)等受控作用；了解小的非編碼RNA和環(huán)狀RNA的生物發(fā)生和功能，尤其是對(duì)circRNA如何在細(xì)胞中形成以及它們?cè)诎l(fā)育和疾病中的作用感興趣；為基因醫(yī)學(xué)創(chuàng)造新的生物成像和遞送系統(tǒng)，包括小RNA，納米抗體和Cas9，特別關(guān)注炎癥、癌癥、流感和組織再生；使用DNA和RNA適配體對(duì)病毒蛋白進(jìn)行靶向遞送，檢測(cè)和抑制，并分析復(fù)雜的生物樣品。 參考文獻(xiàn)： Kristensen, L.S., Jakobsen, T., Hager, H. et al. The emerging roles ofcircRNAs in cancer and oncology. Nat Rev Clin Oncol (2021). https:///10.1038/s41571-021-00585-y  |
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