2020年，一場(chǎng)因新冠病毒引發(fā)的疫情波及全球，世界仿佛被按下了暫停鍵。各行各業(yè)都受到了不同程度的影響與沖擊。

  但是，針對(duì)新冠病毒的藥物與疫苗的研發(fā)卻是一刻也沒(méi)有停歇。

  截止至2021年6月，全球累計(jì)新冠肺炎感染人數(shù)已達(dá)1億多例，死亡人數(shù)也達(dá)到了幾百萬(wàn)人。

  面對(duì)如此嚴(yán)峻的形式，沒(méi)有一個(gè)國(guó)家可以置身事外。

  作為一場(chǎng)全球流行的傳染病，COVID-19的危害已然超過(guò)了之前許多嚴(yán)重的流感。而遏制它的最終希望，還是寄托在了疫苗的上面。

  今天，我們就來(lái)聊聊與免疫和疫苗有關(guān)的事兒。

• 疫苗的前世今生

  在11世紀(jì)的中國(guó)，人們發(fā)明了人痘疫苗，用以預(yù)防天花。這一偉大的發(fā)現(xiàn)，就是疫苗最開(kāi)始的樣子。1978年，英國(guó)的愛(ài)德華琴納醫(yī)生發(fā)明了牛痘疫苗，成為了現(xiàn)代疫苗的雛形。而之后，巴斯德在實(shí)驗(yàn)室中制備出的雞霍亂疫苗，則是現(xiàn)代疫苗的開(kāi)端^[1-2]。

  隨著各學(xué)科的不斷發(fā)展，疫苗已成為當(dāng)今社會(huì)控制或消除傳染性疾病最有效的手段。

  想要使疫苗能夠發(fā)揮其作用，疫苗的安全有效以及接種策略的制訂，都是必不可少的。

• 疫苗那么多，種種都不同

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  市面上，我們聽(tīng)說(shuō)過(guò)的疫苗有那么多。什么活的，死的，基因的，蛋白的。好像聽(tīng)起來(lái)都不相同，但是具體不同在哪里又不太說(shuō)得清。

  我們現(xiàn)在所能見(jiàn)到的疫苗，大體上包括三代疫苗技術(shù)。

第一代，是滅活及減毒活疫苗

目前，第一代疫苗仍然是當(dāng)前世界范圍內(nèi)最廣泛使用的疫苗之一。

1.滅活疫苗

滅活疫苗可以由整個(gè)病毒或細(xì)菌組成，也可以由它們的裂解片斷組成^[3]。它的生產(chǎn)工藝主要是使用物理或化學(xué)方法，將在細(xì)胞基質(zhì)上進(jìn)行培養(yǎng)的病毒殺死，使其失去致病力，但又同時(shí)要保持病毒抗原顆粒的完整性，從而保留其抗原性。

作為傳統(tǒng)疫苗，滅活疫苗有著較長(zhǎng)的使用歷史。它的制作工藝相對(duì)成熟。但是，在兒童及老年人，慢性病患者等高危人群中保護(hù)率較低，且生產(chǎn)周期長(zhǎng)，生產(chǎn)過(guò)程中，尤其是在病毒大規(guī)模的培養(yǎng)過(guò)程中的安全性問(wèn)題，都是滅活疫苗發(fā)展的挑戰(zhàn)。

  我們熟悉的滅活疫苗有脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗，流感滅活疫苗，狂犬病疫苗，霍亂疫苗等等。

2.減毒疫苗

減毒疫苗主要是通過(guò)細(xì)胞傳代過(guò)程使病毒毒力降低，或是利用基因工程的方法，通過(guò)點(diǎn)突變，基因缺失等技術(shù)，使病毒的毒力基因沉默或刪除，從而得到減毒的毒株^[4]。
  雖然減毒疫苗可以誘導(dǎo)較強(qiáng)的體液免疫和細(xì)胞免疫，但是因?yàn)槠浔Ａ袅艘欢ǖ亩拘?，因此有可能誘發(fā)一些免疫缺陷個(gè)體的嚴(yán)重疾病。

目前，已經(jīng)在臨床使用的減毒活疫苗有：麻疹減毒活疫苗，甲型肝炎減毒活疫苗，脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗，腮腺炎減毒活疫苗等。

第二代疫苗是基因工程疫苗

1.重組亞單位疫苗

重組亞單位疫苗是利用DNA技術(shù)，能過(guò)選擇合適的原核或真核表達(dá)系統(tǒng)（如大腸桿菌，酵母，哺乳動(dòng)物細(xì)胞等），將病原微生物基因中的特異抗原基因重組到表達(dá)系統(tǒng)中，在一定的條件下使其表達(dá)出大量的抗原蛋白，將這些抗原蛋白純化制備成的疫苗。

與滅活或減毒活疫苗相比，基因重組亞單位疫苗的組分更加簡(jiǎn)單，所含抗原蛋白較為單純，可以避免產(chǎn)生許多無(wú)關(guān)抗原誘發(fā)的抗體。同時(shí)，具有易于大規(guī)模生產(chǎn)，安全性高等優(yōu)勢(shì)，因此受到疫苗研發(fā)人員的青睞。

2.病毒樣顆粒疫苗

病毒樣顆粒（Virus-likeparticles,VLPs）是含有某種病毒的一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白的空心顆粒，沒(méi)有病毒核酸，不能自主復(fù)制，在形態(tài)上與真正病毒粒子相同或相似，俗稱偽病毒。

病毒樣顆粒保持了病毒抗原蛋白的天然構(gòu)象，因而具備激發(fā)宿主先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)功能。

在形態(tài)上，VLPs類似于未成熟的病毒粒子，具有較強(qiáng)的免疫性，但是由于缺乏調(diào)節(jié)蛋白和感染性核酸而沒(méi)有復(fù)制和感染能力，具有良好的安全性，因此，VLPS成為了疫苗研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)。

  目前常見(jiàn)的VLP疫苗有乙型肝炎病毒VLP疫苗，人乳頭瘤病毒VLP疫苗，流感病毒VLP疫苗等。

3.活病毒載體疫苗

活病毒載體疫苗常用的載體有腺病毒，痘病毒和水皰性口炎病毒等。

病毒載體疫苗是指將特定病毒作為遺傳信息的載體，利用基因工程技術(shù)將外源性抗原基因植入到病毒基因組內(nèi)并轉(zhuǎn)染細(xì)胞，從而得到重組病毒，所獲得的重組病毒可以在機(jī)體內(nèi)利用宿主的遺傳物質(zhì)進(jìn)行復(fù)制，并表達(dá)目的抗原蛋白，同時(shí)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，達(dá)到免疫接種的目的。

腺病毒是一種無(wú)包膜的雙鏈DNA病毒。它作為基因載體，有諸多優(yōu)點(diǎn)。如，宿主范圍廣泛，對(duì)人體致病性低，病毒基因組相對(duì)容易操作，允許插入的外源基因容量大，擴(kuò)增速度快，較為穩(wěn)定等。

人類使用痘苗病毒消滅了天花之后，便將其作為一種新的病毒載體。它們易于操作，價(jià)格低廉，可容納較大外源DNA插入，但接種后會(huì)產(chǎn)生針對(duì)痘苗病毒的抗體，有可能影響針對(duì)外源蛋白的免疫反應(yīng)誘導(dǎo)。

水皰性口炎病毒是有包膜的單股負(fù)鏈RNA病毒。它在人群中的低感染率和低致病性使它成為了一種新型人用病毒載體。

第三代疫苗為核酸疫苗，其中包括DNA疫苗和RNA疫苗

  核酸疫苗是在20世紀(jì)90年代初期誕生的新型疫苗。

1.DNA疫苗

DNA疫苗是基因工程技術(shù)在疫苗研究中的另一重要突破。將一種抗原基因重組到真核表達(dá)載體，直接或經(jīng)包裝注入體內(nèi)表達(dá)出相應(yīng)抗原，激活抗體的免疫系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。

DNA疫苗是一種極具發(fā)展?jié)摿Φ男乱呙?。但同時(shí)，它也有許多未知的隱患。它有可能會(huì)產(chǎn)生一些不良后果，如質(zhì)粒DNA可能誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)；外源DNA注入體內(nèi)后，有可能會(huì)整合到宿主基因組上，使宿主細(xì)胞產(chǎn)生癌變等。因此，雖然DNA疫苗在獸藥中應(yīng)用較多，但目前尚無(wú)人用DNA疫苗批準(zhǔn)上市。

2.mRNA疫苗

相對(duì)于DNA疫苗，mRNA疫苗安全性更高。它通過(guò)將編碼抗原蛋白的mRNA接種到宿主，之后在體內(nèi)細(xì)胞中利用宿主的遺傳物質(zhì)進(jìn)行表達(dá)，并合成抗原蛋白。抗原蛋白會(huì)誘導(dǎo)和激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而達(dá)到預(yù)防疾病的目的^[5]。

mRNA疫苗對(duì)細(xì)胞核定位或轉(zhuǎn)錄沒(méi)有任何的要求。且基因組整合的可能性極低。但是由于RNA酶的廣泛存在，使得mRNA較易被降解，穩(wěn)定性較低。這也是mRNA疫苗研發(fā)過(guò)程中需要克服的一大挑戰(zhàn)。

• 疫苗都可以怎樣接種？

  提到接種疫苗，許多人的腦海中都會(huì)浮現(xiàn)出這樣一副場(chǎng)景：哇哇大哭的孩子，和幾個(gè)手忙腳亂滿頭大汗地按住孩子的大人。打疫苗，幾乎成了每一個(gè)孩子童年的陰影，甚至有些小朋友，只要一見(jiàn)到穿白大褂的醫(yī)生就會(huì)大哭起來(lái)。

  那么，疫苗究竟有幾種接種方式呢？是不是都要打針呢？為什么不把所有疫苗都做成“糖丸”呢？

  每一種疫苗具體的接種方式，是通過(guò)大量的臨床試驗(yàn)確定的。接種方式不正確，有可能會(huì)降低疫苗的效力，或是產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。

常用的疫苗接種方式有4種：

1.注射

注射是我們最常見(jiàn)的接種方式。又分為肌肉注射，皮下注射，皮內(nèi)注射。

肌肉注射的疫苗主要是含佐劑的疫苗，有狂犬疫苗，百白破疫苗，流感疫苗等等。

皮下注射主要為減毒活疫苗及細(xì)菌多糖疫苗，如麻疹腮腺炎風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗，水痘疫苗等。

皮內(nèi)注射的疫苗僅有卡介苗一種。

2.口服

口服疫苗主要有脊灰減毒疫苗（糖丸），輪狀病毒疫苗，霍亂疫苗等。

3.劃痕

目前使用劃痕接種的疫苗有炭疽疫苗，鼠疫疫苗等。

4.鼻噴

鼻噴疫苗的代表是流感疫苗。

• 一針兩針三針，到底該打哪一個(gè)？

  目前，我國(guó)已經(jīng)有5款附條件上市或獲批準(zhǔn)緊急使用的新冠疫苗。大體上就是腺病毒載體疫苗，滅活疫苗和重組亞單位疫苗。

  腺病毒載體疫苗（只打一針）

  天津康希諾公司

  滅活疫苗（需打兩針）

國(guó)藥中生北京公司、國(guó)藥中生武漢公司、北京科興中維公司等

  重組蛋白疫苗（需打三針）

中科院微生物所聯(lián)合智飛龍科馬生物制藥有限公司

這三種疫苗，雖然各有不同，但是根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果和當(dāng)前接種監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，這些疫苗均具有良好的安全性，全程接種后都能產(chǎn)生較好的免疫效果，禁忌證也差不多。一針的最方便快捷，三針的保護(hù)效力最高。

因此，對(duì)于疫苗的選擇，其實(shí)并沒(méi)有什么特別的建議。當(dāng)然，如果是緊急情況下接種，或者實(shí)在怕疼怕麻煩的，可以選擇只接種一針的疫苗，如果追求保護(hù)效力，可以打三針的疫苗。但是大多數(shù)的情況下，還是看接種點(diǎn)的情況，通常人們還是會(huì)排到哪個(gè)就打哪個(gè)。

從某種程度來(lái)說(shuō)，疫苗幫助人類打敗了一種又一種的傳染疾病，接種疫苗，是預(yù)防傳染病的最有效的手段。從人類利用疫苗打敗天花之后，就開(kāi)啟了對(duì)疫苗的不段研究和探索。我們相信，這一次，疫苗也一定可以幫助我們渡過(guò)目前的難關(guān)，打贏抗擊新冠這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的勝利。

參考文獻(xiàn)：

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[3]Tapia-Calle G,Born PA,Koutsoumpli.G,et.al.APBMC-basedsystem to assess human T cell responses to influenza vaccine candidates invitro[J].Vaccines(Basel_,2019,7(4) DOI:10.3390/Vaccines 7040181.

[4]張亞男，馬俊揚(yáng)，胡曉光，陳燦燦，冠狀病毒疫苗研發(fā)的若干技術(shù)路線，中國(guó)新藥雜志，2020，29（18），2103-2108.

[5]Pardi N.Hogan MJ,Porter FW,et al.mRNAvaccines-a new era in vaccinology[J].Nat Rew Drug Discov.2018,17(4):261-279,DOI:10.1038/nrd2017.243.