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這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 842 篇文章 結(jié)腸癌（colon cancer，CC）是常見的發(fā)生于結(jié)腸的消化道惡性腫瘤，其形成發(fā)展與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)。目前結(jié)腸癌的治療方法主要有外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療等，然而盡管進(jìn)行了手術(shù)和輔助治療，但仍有5%～30% 的結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)，因此結(jié)腸癌仍然是一個主要的全球健康問題。 今天，我們共同關(guān)注結(jié)腸癌，希望本文能夠為相關(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來一些啟發(fā)與幫助。結(jié)腸癌（colon cancer，CC）是常見的發(fā)生于結(jié)腸的消化道惡性腫瘤，屬于非傳染性疾病，其與直腸癌統(tǒng)稱為結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）。CC 的發(fā)病率位列胃腸道腫瘤的第 3 位，40~50 歲年齡組發(fā)病率最高，慢性結(jié)腸炎患者、結(jié)腸息肉患者、男性肥胖者等為易感人群。與其它癌癥患者相似，CC 患者早期并無明顯癥狀，但伴隨著病情發(fā)展，會出現(xiàn)腹痛腹脹、乏力、消化不良以及便血等癥狀。左半結(jié)腸癌主要表現(xiàn)為急慢性腸梗阻和糞便帶血或粘液，而右半結(jié)腸癌多見有腫塊和貧血等癥狀。在 CC 最早期，結(jié)腸粘膜上會形成息肉，隨后根據(jù)癌細(xì)胞的形成擴(kuò)散情況分為四個階段：第一階段息肉發(fā)展為腫瘤并侵入粘膜內(nèi)層，癌性部分與正常組織處于分離狀態(tài)，若能及時發(fā)現(xiàn)治療，患者存活率高達(dá) 95%；第二階段癌細(xì)胞擴(kuò)散到結(jié)腸以外，但是并未轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)，術(shù)后患者的存活率為 85%；第三階段癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到整個結(jié)腸壁，也擴(kuò)散到周圍的淋巴結(jié)，生存率在 30～60% 左右；第四階段癌細(xì)胞已迅速轉(zhuǎn)移到身體的其它部位或器官，如肝臟、卵巢等，存活率僅為 3% 1 。全球每年約有 109 萬 CRC 新診斷病例，55 萬人因此死亡。預(yù)計到 2030 年，全球范圍內(nèi) CRC 負(fù)擔(dān)將增加 60%。來自西方國家的最新數(shù)據(jù)表明，在 CRC 患者中，CC 患者占比高達(dá) 70%，盡管進(jìn)行了手術(shù)和輔助治療，5%-30% 的 CC 患者仍有復(fù)發(fā)2-3，因此 CC 仍然是一個主要的全球健康問題。概括來說，CC 的形成與發(fā)展受遺傳和環(huán)境兩方面因素的影響。大多數(shù) CC 病例為散發(fā)性，無明顯遺傳傾向或家族史。腺瘤性腸息肉?。?em>Apc）基因突變被公認(rèn)為是 CC 發(fā)生的早期步驟4。Apc 基因突變后產(chǎn)生的一系列基因突變、表型和病理改變（如侵襲性大腸癌 p53 抑癌基因的缺失），使腫瘤抑制功能失活，從而引發(fā)了癌癥5-6。Apc 基因突變的原因尚不清楚，但可能與飲食、吸煙、環(huán)境危害、病毒和不同個體的生活方式有關(guān)7。另外，超重和肥胖，久坐，大量飲酒，低纖維和高脂肪飲食，食用紅肉、加工肉和燒焦肉等也會增加 CC 患病風(fēng)險3,8。比如，有學(xué)者對結(jié)腸癌和膳食纖維攝入關(guān)系進(jìn)行了 meta 分析，發(fā)現(xiàn)膳食纖維攝入與結(jié)腸癌患病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)9。除散發(fā)性非遺傳性病例外，也有小部分 CC 患者（占比約為 8%-15%）具有遺傳傾向1,10,11。最近，有多項研究表明，干細(xì)胞和組織環(huán)境與腫瘤的發(fā)展進(jìn)程間有著復(fù)雜的關(guān)聯(lián)。Yum 等人12構(gòu)建了一種致癌基因相關(guān)的多色報告小鼠模型，利用該模型，發(fā)現(xiàn)含有 Kras 或 Pik3ca 致癌突變的腸隱窩會改變自身和鄰近正常細(xì)隱窩的細(xì)胞組構(gòu)和干細(xì)胞巢的信號環(huán)境，增加周圍正常干細(xì)胞的分化率。Van Neerven13和 Flanagan14使用了體外細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)與具有 Apc 突變的細(xì)胞一起生長的或暴露于具有 Apc 突變細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)中的野生型干細(xì)胞，相比于那些暴露于野生型干細(xì)胞或其基質(zhì)中的野生型干細(xì)胞而言，具有較慢的類器官形成和生長速率，說明具有 Apc 突變的細(xì)胞對野生型干細(xì)胞產(chǎn)生不利影響。這三項研究共同揭示了惡性腸干細(xì)胞能夠促進(jìn)鄰近干細(xì)胞分化為特殊的、增殖較少的細(xì)胞，損害正常細(xì)胞競爭的適應(yīng)性，并提升惡性細(xì)胞的適應(yīng)性，從而在腸道中贏得競爭，促進(jìn)癌癥的發(fā)生，提示了腸道部位癌癥的發(fā)展新制。 圖.哺乳動物腸道中的細(xì)胞競爭促使腫瘤形成：腸道中攜帶促癌突變的干細(xì)胞會影響隱窩結(jié)構(gòu)中鄰近的正常干細(xì)胞（圖片來源：Nature）。人類胃腸道中有超過 100 萬億的微生物，其中大部分位于結(jié)腸中。宏基因組研究表明人類腸道中未被培養(yǎng)出來的細(xì)菌種類多達(dá)上千種，其中許多至今仍未分類。宿主和微生物之間的共生關(guān)系對生理功能和整體健康有深遠(yuǎn)的影響。微生物組提供和參與了多種功能，包括提供必需的微量營養(yǎng)素、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸細(xì)胞功能、影響代謝，同時能阻止病原微生物定植。微生物多樣性改變、免疫反應(yīng)受損以及致癌或基因毒性物質(zhì)的釋放是促使癌癥發(fā)生的主要微生物誘導(dǎo)機(jī)制15-18。至今為止，已經(jīng)有許多研究表明腸道菌群與 CRC 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)不同階段和不同類型的 CRC 患者的腸道菌群具有一定差異。結(jié)腸腺瘤性息肉?。–AP）是 CRC 的前體病變，研究表明，CAP 患者腸道中擬桿菌和檸檬酸桿菌占優(yōu)勢，而乳酸桿菌等微生物的比例極低20。Wu 等人報道，晚期有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 CRC 中厚壁菌門的數(shù)量高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 CRC，此外該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)右側(cè) CRC 中有大量的幽門螺桿菌。19腸道中的某些菌株會表達(dá)特定的微生物毒性基因，包括大腸桿菌、空腸彎曲桿菌等，進(jìn)而可能會促進(jìn) CRC 的發(fā)展22,23,25。最近的研究還發(fā)現(xiàn)分布在近端結(jié)腸的具核梭狀桿菌，能夠分泌淀粉樣毒力因子（FadA），促進(jìn)細(xì)胞增殖和 DNA 的損傷。Kashani 等人的研究表明，在人類 CRC 患者中，所有結(jié)直腸癌組織活檢均定植有 fadA 陽性的具核梭狀桿菌，這表明兩者之間存在密切關(guān)系22,23。另一種與 CRC 密切相關(guān)的細(xì)菌是解沒食子酸鏈球菌亞種。研究發(fā)現(xiàn)該菌株表達(dá)的 VII 型分泌系統(tǒng)（T7SS）可促進(jìn)其與結(jié)腸細(xì)胞的粘附，并增強(qiáng)其腸道定植，從而介導(dǎo)了該微生物對結(jié)腸腫瘤的促進(jìn)作用 21。除了細(xì)菌，真菌可能也參與了 CC 的發(fā)展。南京大學(xué)王婷婷團(tuán)隊在 EMBO Journal 近期發(fā)表的研究工作詳細(xì)探索了腸道真菌與結(jié)腸癌之間的關(guān)系。該團(tuán)隊通過小鼠突變體、糞菌移植、真菌定植等方法發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌可以顯著促進(jìn)結(jié)腸腫瘤的發(fā)生，揭示了真菌與結(jié)腸癌進(jìn)展的關(guān)系26。不斷發(fā)展的證據(jù)表明，腸道菌群的改變可能與包括 CC 在內(nèi)的 CRC 緊密相關(guān)。CRC 不僅可以通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)換生活方式等途徑進(jìn)行預(yù)防，如果能夠在早期診斷，它也是最可以治療的癌癥之一。其中，CC 的傳統(tǒng)治療方法包括息肉切除術(shù)、外科手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療和靶向治療等。治療方法主要取決于疾病發(fā)展的階段，在早期階段一般采用外科手術(shù)和輔助性化療等方式，而在中后期則是化療、生物靶向治療、免疫治療、放射治療和射頻消融等治療方法3。近幾年，隨著對 CC 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識逐漸加深，新型療法層出不窮。一氧化氮（NO）及其內(nèi)源性生成者 NO 合成酶（NOS）引起了廣泛關(guān)注。在結(jié)直腸癌的許多信號通路中，NO 被認(rèn)為是一種重要的介質(zhì)，這些通路與癌癥的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、炎癥和化療/放射抵抗密切相關(guān)。因此，NO/NOS 被認(rèn)為是調(diào)控 CRC 發(fā)生的希望靶點。臨床相關(guān)的 NO 供體已被開發(fā)用于 CRC 治療，以向腫瘤部位輸送高水平的 NO。值得注意的是，誘導(dǎo)型NOS（iNOS）在炎癥相關(guān) CC 中普遍過度表達(dá)。iNOS 抑制劑的開發(fā)有助于 CRC 的靶向治療，具有臨床益處27。但是該療法仍然具有爭議性，有研究報道，在 CRC 患者中，低水平的 iNOS 與不良預(yù)后相關(guān)，且患者的低存活率與腫瘤組織中高水平的 iNOS 之間存在相關(guān)性。因此，仍需要對其機(jī)制進(jìn)行深入研究，闡明其用于治療CC的可行性28,29。腸道菌群研究的日漸深入，引起了人們對使用益生菌治療干預(yù)結(jié)直腸癌的興趣。張先正團(tuán)隊在最近發(fā)表的研究中，制備了一種聯(lián)合益生菌（丁酸梭菌）與益生元的新型制劑——益生元（化學(xué)修飾的右旋糖酐）包裹益生菌孢子，經(jīng)口服后，發(fā)現(xiàn)該制劑可調(diào)節(jié)小鼠的腸道菌群，并能夠富集于病灶附近，從而安全有效地抑制小鼠的皮下及原位結(jié)腸癌30。之前也有研究報道，干酪乳桿菌 ATCC334 能夠產(chǎn)生鐵色素并分泌至培養(yǎng)基中，對結(jié)腸腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的腫瘤抑制效果，抑制效果優(yōu)于順鉑及 5-氟尿嘧啶，并且對腸道非癌細(xì)胞的副作用較小31。另外，其他類型的藥物也在不斷發(fā)展。ERAS-007 是腫瘤精準(zhǔn)治療公司 Erasca 研發(fā)的一種細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 1/2 抑制劑，目前作為單藥或聯(lián)合其它激酶抑制劑治療各類腫瘤開展了多個臨床試驗。今年 9 月份，用于評價候選藥物 ERAS-007 聯(lián)合其它靶向藥治療胃腸道癌癥的 1b/2 期臨床試驗 HERKULES-3 研究，首例患者開始接受治療。期待隨著對 CC 了解的日漸深入，未來有更多的藥物可以滿足當(dāng)前 CC 患者的需求。1.Mishra J , Drummond J , Quazi S H , et al. Prospective of colon cancer treatments and scope for combinatorial approach to enhanced cancer cell apoptosis.[J]. Critical Reviews in Oncology/hematology, 2013, 86(3):232-250.2.Chakrabarti S , Peterson C Y , Sriram D , et al. Early stage colon cancer: Current treatment standards, evolving paradigms, and future directions[J]. World Journal of Gastrointestinal Oncology, 2020, 12(8):808-832.3.Ahmed M . Colon Cancer: A Clinician's Perspective in 2019[J]. Gastroenterology Research, 2020, 13(1). 4.Saif M W , Chu E . Biology of Colorectal Cancer[J]. The Cancer Journal, 2010, 16(3):196-201. 5.Fearon E R , Vogelstein B . A genetic model for colorectal tumorigenesis.[J]. Cell, 1990, 61(5):759-767. 6.Kadosh, E., Snir-Alkalay, I., Venkatachalam, A. et al. The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic. Nature 586, 133–138 (2020). https:///10.1038/s41586-020-2541-0 7.Niv Y , Goel A , Boland C R . JC virus and colorectal cancer: a possible trigger in the chromosomal instability pathways.[J]. Current Opinion in Gastroenterology, 2005, 21(1):85-89.8.Nadine Abu〨hazaleh, Chua W J , Gopalan V . Intestinal microbiota and its association with colon cancer and red/processed meat consumption[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2020.9.Ma Y , Hu M , Zhou L , et al. Dietary fiber intake and risks of proximal and distal colon cancers[J]. other, 2018, 97(36).10.Burn J , Mathers J , Bishop D T . Genetics, Inheritance and Strategies for Prevention in Populations at High Risk of Colorectal Cancer (CRC)[J]. Recent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progrès dans les recherches sur le cancer, 2012, 191:157-183. 11.Emery J , Lucassen A , Murphy M . Common hereditary cancers and implications for primary care[J]. Lancet, 2001, 358(9275):56-63. 12.Min K Y , Han S , Fink J , et al. Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche[J]. Nature, 2021.13.Neerven S , Groot N , Nijman L E , et al. Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation[J]. Nature, 2021. 14.Flanagan, D.J., Pentinmikko, N., Luopaj?rvi, K. et al. NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer. Nature 594, 430–435 (2021). 15.Ley R E , Peterson D A , Gordon J I . Ecological and Evolutionary Forces Shaping Microbial Diversity in the Human Intestine[J]. Cell, 2006, 124(4):837-84816.Alexandre, Almeida, Alex, et al. A new genomic blueprint of the human gut microbiota[J]. Nature, 2019, 568(7753):499-504.17.Chow J , Lee S M , Yue S , et al. Host–Bacterial Symbiosis in Health and Disease[J]. Advances in Immunology, 2010, 107:243-274. 18.Dahmus J D , Kotler D L , Kastenberg D M , et al. The gut microbiome and colorectal cancer: A review of bacterial pathogenesis[J]. Journal of gastrointestinal oncology, 2018, 9(4):769-777.19.Wu Y , Shi L , Li Q , et al. Microbiota Diversity in Human Colorectal Cancer Tissues Is Associated with Clinicopathological Features[J]. Nutrition and Cancer, 2019, 71(2):1-9.20.Chen C , Niu M , Liu S , et al. Bacteroides, butyric acid and t10,c12-CLA Changes in Colorectal Adenomatous Polyps. 2020.21.Taylor J C , Gao X , Xu J , et al. A type VII secretion system of Streptococcus gallolyticus subsp. gallolyticus contributes to gut colonization and the development of colon tumors[J]. PLoS pathogens, 17(1):e1009182.22.Appunni S , Rubens M , Ramamoorthy V , et al. Emerging Evidence on the Effects of Dietary Factors on the Gut Microbiome in Colorectal Cancer. 2021.23.Kashani N , Abadi A , Rahimi F , et al. FadA-positive Fusobacterium nucleatum is prevalent in biopsy specimens of Iranian patients with colorectal cancer[J]. New Microbes and New Infections, 2020, 34.24.Asa B , Fr A , Gaf C , et al. Role of the NF-κB signaling pathway in the pathogenesis of colorectal cancer[J]. Gene, 726.25.Dejea CM, Fathi P, Craig JM, Boleij A, Taddese R, Geis AL, Wu X, DeStefano Shields CE, Hechenbleikner EM, Huso DL, Anders RA, Giardiello FM, Wick EC, Wang H, Wu S, Pardoll DM, Housseau F, Sears CL. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria. Science. 2018 Feb 2;359(6375):592-597.26.Zhu Y , Shi T , Lu X , et al. Fungal-induced glycolysis in macrophages promotes colon cancer by enhancing innate lymphoid cell secretion of IL-22[J]. The EMBO journal:e105320.27.Wang H , Wang L , Xie Z , et al. Nitric Oxide (NO) and NO Synthases (NOS)-Based Targeted Therapy for Colon Cancer[J]. Cancers, 2020, 12(1881).28.Ohta T , Takahashi M , Ochiai A . Increased protein expression of both inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in human colon cancers[J]. Cancer Letters, 2006, 239(2):246-253.29.Holotiuk V V , Kryzhanivska A Y , Churpiy I K , et al. Role of nitric oxide in pathogenesis of tumor growth and its possible application in cancer treatment[J]. Experimental Oncology, 2019, 41(3):210-215.30.https:///10.1002/adma.20200452931.Konishi, H., Fujiya, M., Tanaka, H. et al. Probiotic-derived ferrichrome inhibits colon cancer progression via JNK-mediated apoptosis. Nat Commun 7, 12365 (2016). 
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