受體相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)是壞死性凋亡執(zhí)行的關(guān)鍵角色，也是一種新興的代謝調(diào)節(jié)劑，其對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的作用是有爭議的。本研究旨在闡明RIPK3信號在人類和實(shí)驗(yàn)性NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用。

來自葡萄牙里斯本大學(xué)的研究人員在兩個大型獨(dú)立隊(duì)列中評估了經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD患者的RIPK3水平與臨床和生化參數(shù)相關(guān)性。同時，研究人員給予野生型(WT)或Ripk3缺陷型(Ripk3^-/-)小鼠膽堿缺乏的L-氨基酸定義飲食(CDAA)或等熱量控制飲食32、66周。

研究發(fā)現(xiàn)，兩組非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者RIPK3均升高，與肝臟炎癥和纖維化相關(guān)。因此，Ripk3缺失在32周和66周均能改善CDAA誘導(dǎo)的小鼠炎癥和纖維化。CDAA飲食66周的WT小鼠出現(xiàn)瘤前結(jié)節(jié)，肝細(xì)胞增殖增加，Ripk3^-/-小鼠肝細(xì)胞增殖減少。此外，Ripk3缺乏阻礙了腫瘤的發(fā)生。

耐人尋味的是，Ripk3^-/-小鼠表現(xiàn)出體重增加的趨勢，而脂質(zhì)組學(xué)則顯示Ripk3的缺失改變了肝脂質(zhì)輪廓。過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)在Ripk3^-/-小鼠中升高，且與NAFLD患者肝臟RIPK3呈負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)RIPK3與PPARγ在調(diào)控脂肪沉積和纖維化過程中存在功能聯(lián)系。

研究表明，肝臟RIPK3與人類和小鼠的NAFLD嚴(yán)重程度相關(guān)，在肝臟代謝、損傷、炎癥、纖維化和致癌等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。以RIPK3及其復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為靶點(diǎn)，是治療NASH和阻止疾病進(jìn)展的一種有前途的新方法。

摘譯自Afonso MB, Rodrigues PM, Mateus-Pinheiro M, et al. RIPK3 acts as a lipid metabolism regulator contributing to inflammation and carcinogenesis in non-alcoholic fatty liver disease. Gut, 2021, 70(12): 2359-2372.

吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染病中心肝病科 

朱浩 高普均 報道