睡眠是人體必不可少的一種生理過程，表現(xiàn)為機體對外界刺激的反應(yīng)性降低和意識的暫時中斷人的生命約有三分之一 的時間是在睡眠中度過的，睡眠可以讓人恢復(fù)精神、解除疲勞，促進人體的新陳代謝，是機體復(fù)原、整合和鞏固記憶的重要環(huán)節(jié)，是健康不可缺少的組成部分。充足的睡眠、均衡的飲食和適當?shù)倪\動，是國際社會公認的三項健康標準。

2001年，國際精神衛(wèi)生和神經(jīng)科學(xué)基金會主辦的全球睡眠和健康計劃，發(fā)起了一項全球性的活動，將每年3月21日定為世界睡眠日，重在引起人們對睡眠重要性和睡眠質(zhì)量的關(guān)注。

2003年，中國睡眠研究會把世界睡眠日正式引入中國，2017年世界睡眠日的主題是健康睡眠遠離慢病。睡眠障礙是指睡眠數(shù)量、睡眠質(zhì)量、睡眠時間、節(jié)律紊亂。包括失眠、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等。據(jù)統(tǒng)計，中國人睡眠狀況不容樂觀，約2億人打鼾、近3億人失眠，5000萬人在睡眠中發(fā)生過呼吸暫停。我國每年死于各種冠心病人數(shù)超過100萬，其中猝死于睡眠之中者30%，中國睡眠研究會發(fā)布的，2017年中國睡眠現(xiàn)狀調(diào)查報告顯示，生活工作壓力、熬夜、情緒低落，手機等電子產(chǎn)品的睡前使用等，都對睡眠造成很大影響。24.6%的居民在睡覺這件事上不及格。調(diào)查中94.1%的公眾,，睡眠質(zhì)量與良好水平存在差距。大量研究表明，發(fā)生在睡眠期的疾病約有90多種，睡眠障礙與心腦血管疾病、糖尿病、呼吸疾病、精神障礙等多種慢性疾病密切相關(guān)。失眠可使高血壓、心臟病的發(fā)生危險增加，甚至是抑郁癥等精神疾病的發(fā)病前兆。當嚴重失眠時就需要鎮(zhèn)靜催眠藥來進行治療。

鎮(zhèn)靜催眠藥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物，使人的緊張、焦慮和失眠等精神過度興奮狀態(tài)受到抑制從而平靜和安寧地進入睡眠狀態(tài)。一般小劑量發(fā)生鎮(zhèn)靜，中等劑量引起催眠，大劑量產(chǎn)生全身麻醉作用。鎮(zhèn)靜催眠藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為巴比妥類，如苯巴比妥；苯二氮草受體激動劑，包括苯二氮草類，如地西泮、勞拉西泮。以及非苯二氮草類，如唑吡坦、佐匹克隆。除此之外，還有褪黑素受體激動劑，如雷美爾通等。

1864年的一個晚上，德國化學(xué)家拜耳，1905年諾貝爾化學(xué)獎得主，在當?shù)匾患揖起^，慶賀他剛合成出的一種新化合物，丙二酰脲。在跳著圣芭芭拉的舞步時，拜耳突發(fā)奇想，將他新合成的化合物命名為巴比妥酸。這是由女神芭芭拉和脲組成的一個新詞。雖然巴比妥酸可以衍生出一大類稱為巴比妥酸鹽的新化合物，但是拜耳沒有發(fā)現(xiàn)它的藥物用途。就把它擱置在了一邊。

1903年，德國化學(xué)家菲舍爾和醫(yī)學(xué)家梅林，發(fā)現(xiàn)了巴比妥酸衍生物的醫(yī)學(xué)價值。他們發(fā)現(xiàn)所合成的二乙基巴比妥，可以很快讓狗進入沉睡狀態(tài)，于是巴比妥酸就成了睡眠的保護神。1904年，拜耳公司將二乙基巴比妥開發(fā)為新藥，商品名為佛羅那；佛羅那(Veronal) ：治療失眠。隨后菲舍爾等人又相繼合成了多個巴比妥類的藥物，其中就包括苯巴比妥。

1912年，苯巴比妥作為鎮(zhèn)靜催眠藥由拜耳公司上市，商品名為魯米那(Luminal)。苯巴比妥不僅是一個安眠藥，而且還有良好的抗驚厥效果，可以有效治療癲癇病。另外，醫(yī)務(wù)工作者臨床使用中發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥還可以治療新生兒黃疸。不過，20世紀50年代偶然發(fā)現(xiàn)的光照療法，能夠安全有效地降低嬰兒膽紅素水平，苯巴比妥療法旋即被取代。

苯巴比妥雖然用途較廣，但也有很多副作用，如頭暈、嗜睡、易產(chǎn)生耐受性等。長期服用，需要提高劑量以維持藥效。稍不小心，劑量就會超過治療劑量而達到致死劑量。偶然的過量或者和酒同服，就有可能會致命。這被認為可能就是著名影星瑪麗蓮●夢露的死因。

1940年12月，溫斯洛普化學(xué)公司不慎生產(chǎn)了一批混有苯巴比妥的磺胺噻唑片，每一片大約有350毫克的苯巴比妥，而引起成人嗜睡的劑量只有100- 150毫克。作為一種治療細菌感染的常用藥，磺胺噻唑通常被大劑量的服用，這起事故直接導(dǎo)致了數(shù)百人的死亡。食品藥品監(jiān)督管理局的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥的混入是發(fā)生在溫斯洛普公司的藥片制作過程中，溫斯洛普公司的磺胺噻唑片，和苯巴比妥片的生產(chǎn)，是在同一個車間，且生產(chǎn)線相鄰，尤其是兩個藥物的生產(chǎn)機器有時候還被互換使用。當公司于當年12月發(fā)現(xiàn)藥片污染的情況后，甚至還拖延了3個多月才開始從市面上召回被污染的藥片。溫斯洛普公司糟糕的質(zhì)檢系統(tǒng)，沒有及時向食品藥品管理局報告事故，以及發(fā)現(xiàn)后又未能迅速有效地回收污染的藥物，是造成這次慘痛事故的原因。這起事故促使美國食品藥品監(jiān)督管理局，決定對溫斯洛普公司的磺胺噻唑片進行嚴格的監(jiān)管。同時也促使美國對1938年制定的《食品藥品及化妝品法案》進行大幅修改，嚴格對藥品的管理。并且開始強制推行《良好生產(chǎn)規(guī)范》，GMP Good Manufactuning Practice，（GMP）。又稱為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。藥品生產(chǎn)中，存在的污染、交叉污染、混淆和差錯等風(fēng)險，必須在生產(chǎn)過程中按照GMP加以嚴格控制和管理。以確保藥品質(zhì)量的安全性和穩(wěn)定性。苯巴比妥，這一個以女神名字命名的鎮(zhèn)靜催眠藥，又間接催生了一場藥品生產(chǎn)和管理的革命。

20世紀50年代，隨著神經(jīng)科學(xué)和精神病學(xué)的快速發(fā)展，許多制藥企業(yè)開始關(guān)注神經(jīng)精神類藥物。 1954年瑞士羅氏Roche)公司決定大力研發(fā)鎮(zhèn)靜藥。瑞典化學(xué)家萊奧●施特恩巴赫博士，被分派到這一戰(zhàn)略團隊之中，由于該領(lǐng)域的研究才剛剛起步，能為他們提供的相關(guān)藥理方面的信息太少，施特恩巴赫博士決定，從他在波蘭克拉科夫大學(xué)，做博士后助理期間所研究的heptoxdiazine類化合物開始著手。研究者在heptoxdiazine的基礎(chǔ)上，對其進行結(jié)構(gòu)修飾，合成了一系列的類似物。但是在第一批合成的40種新化合物中，始終沒有發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)靜、抗驚厥的生物活性，而且40個藥物中的最后一個，因為團隊錯拿了甲胺代替了仲胺，合成后致使研究團隊，連將其送去活性篩選的欲望都沒有了，命名為Ro 50690后，就直接束之高閣，面臨被遺棄的命運。

由于在鎮(zhèn)靜領(lǐng)域幾年內(nèi)都未取得重大進展，羅氏上層決定暫時把重心放在抗生素的研發(fā)上，所以公司解散了萊奧●施特恩巴赫博士團隊，并要求他們徹底的清掃實驗室。在清掃實驗臺時，研究員Earl Reeder注意到一個命名為Ro 50690的化合物，大約有一百毫克，其鹽酸鹽的晶型也很好，該化合物早在1955年就已經(jīng)合成出來了，但是并沒有提交給藥理部進行活性研究。于是施特恩巴赫博士抱著試試看的心態(tài)，把它送給了藥理部。并沒有抱多大的希望，但沒過多久，藥理部反饋出一系列令人振奮的消息，這一化合物有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、松弛肌肉的作用，比市場上的巴比妥、安寧等效果都要好。羅氏公司隨即決定，將這意外發(fā)現(xiàn)的Ro- 50690為先導(dǎo)化合物，做進一步的深入研究。經(jīng)過艱苦的工作，施特恩巴赫博士團隊最后終于確定了Ro 50690的化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于該化合物活性高且副作用小，臨床試驗進展非常順利，并很快生產(chǎn)上市，命名為氯氮卓。

臨床試驗表明，氯氮卓有較好的鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用。1959年，2000名內(nèi)科醫(yī)師用它治療了2萬名病人，效果顯著。1960年，氯氨卓以利眠寧為商品名，在英國率先上市，隨后在世界范圍內(nèi)用于臨床，銷量節(jié)節(jié)攀升。穩(wěn)定性試驗發(fā)現(xiàn)，氯氮卓的水溶液和混懸液極不穩(wěn)定。于是，施特恩巴赫博士決定對其做進一步的改造，并進行全面的構(gòu)效關(guān)系研究，最終合成了3000多個相關(guān)的化合物。1963年，地西泮，別名安定上市。成為了歷史上第一個年銷售額達到10億美元的重磅炸彈藥物。該藥可用于治療焦慮癥和一般性失眠，以及用于抗癲癇和抗驚厥。談及這個首位重磅炸彈藥物，當時的美國報紙說道，它使得充滿焦慮的美國主流社會，以半娛樂心態(tài)服用藥物的文化獲得松綁。隨后惠氏公司也在氯氮卓的基礎(chǔ)上，開發(fā)出了奧沙西泮。

到了1983年，全球共有硝西泮、氟西泮、替馬西泮、勞拉西泮等17種苯二氮卓類藥物上市。年銷量超過了30億美元，而如今上市的同類藥物已達29種，對于焦慮、失眠和壓力大等癥狀，需要長期服用藥物。20世紀70年代，苯二氮卓類藥物，成為臨床上最常用的處方藥，估計當時有1/5的女性，和1/10的男性都服用它們，歷史始終充滿著偶然與必然，但機會總是留給那些有準備的人。好奇心、觀察力、創(chuàng)造力與探索精神，成就了傳奇藥物地西泮，也成就了施特恩巴赫的傳奇科學(xué)人生。也正因為地西泮及不斷涌現(xiàn)的同一家族藥物，使得羅氏公司進入制藥工業(yè)巨人的行列。

2004年，The Wall Street Journal華爾街日報，報道施特恩巴赫博士，在40多年的學(xué)術(shù)工作生涯中，一共擁有241項專利，開發(fā)出12個新藥，銷售額達到100億美元，占羅氏公司每年藥品銷售額的40%，從某種意義上講，他算是制藥業(yè)的喬布斯。但是，他本人每項發(fā)明只領(lǐng)取了1美元，作為放棄專利權(quán)的報償，他未曾因為發(fā)明創(chuàng)造而變得富有，但是他是幸?？鞓返模⑶腋邏?7歲。因為他畢生專研藥物的奧秘，別無他求。95歲還到辦公室上班，人們記得他的話，I always did just what I wanted to do，我一直在做我想做的事，Medicine has come a long way，but the needs are still enormous，藥物已經(jīng)走過了漫長的道路，但需求仍然是巨大的。

苯二 氮卓類藥物，是如何起到鎮(zhèn)靜催眠作用的呢？研究表明Y-氨基丁酸GABA，是一種中樞神經(jīng)的抑制性遞質(zhì)，作用于GABA受體。在神經(jīng)突觸部位主要為GABAA受體，它是由a β y等不同的亞單位所組成的氯離子通道門控受體，其β亞單位上有GABA受點，當GABA與之結(jié)合時，氯離子通道開放，氯離子內(nèi)流，使神經(jīng)細胞超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。在a亞單位上則有苯二氮卓受體BZR，苯二氮卓類藥物與之結(jié)合時，并不能使氯離子通道開放，但是，它通過促進GABA與GABAA受體的結(jié)合，而使氯離子通道開放的頻率增加，導(dǎo)致更多的氯離子內(nèi)流，使神經(jīng)元興奮性下降，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。

苯二氮卓受體有多種亞型，而苯二氮卓類藥物，與苯二氮卓受體之間的結(jié)合沒有選擇性，因而具有停藥后反跳、依賴性，精神運動損害和殘余效應(yīng)等不良反應(yīng)，隨后又不斷研究，陸續(xù)開發(fā)出新型、高效、高選擇性的苯二氮卓受體激動劑。它們不具有苯二氮卓類的結(jié)構(gòu)特征，但都選擇性作用于苯二氮卓受體亞型，副作用更小，故稱其為非苯二氮卓類，或第二代苯二氮卓類藥物。

1987年第一個非苯二氮卓類藥物，佐匹克隆(Zopiclone) 上市，1988年唑吡坦(Zolpidem) 上市，并迅速成為失眠短期治療的標準藥物。美國《臨床睡眠醫(yī)學(xué)雜志》指南推薦，原發(fā)性失眠的藥物治療首選唑吡坦。

失眠治療應(yīng)把握獲益與風(fēng)險的平衡，兼顧個體化原則，綜合考慮選藥。非苯二氮卓類藥物，以其顯著的療效和良好的安全性，成為治療失眠的首選。人類在睡眠領(lǐng)域的研究還將不斷深入。