肝癌晚期入院七天即可出院？絕望的縫隙里照進了光！

826271992 2021-11-13

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日前，國內首例特許準入釔90樹脂微球臨床治療手術成功實施發(fā)布會在海南?？谂e行。損傷小、恢復快，優(yōu)化改良后的釔[90Y]樹脂微球走入中國，將為中晚期肝癌患者帶去新生希望。

34歲肝癌中晚期的城先生，既往有乙肝病史，經(jīng)縝密檢查被診斷為原發(fā)性肝癌（CNLC IIIa期）。由于腫瘤巨大，已超出肝癌肝移植標準，同時因預留肝體積不足40%，而失去了部分肝切除手術的機會。

迷茫絕望之際，以中國工程院院士、北京清華長庚醫(yī)院院長董家鴻為主的醫(yī)療團隊經(jīng)多學科專家多輪研討，一致認定患者可進行釔[90Y]樹脂微球介入放療手術。

那一刻，絕望的縫隙里照進了光。

9月28日上午10：22，中國首例特許準入釔[Y90]樹脂微球臨床治療肝癌手術在海南博鰲超級醫(yī)院進行。接受手術的正是這位城先生。

手術不到一個小時便順利結束了，經(jīng)初步檢查，釔[Y90]在病灶沉積非常好。術后三天，患者各項指標均達既定出院標準，生命體征平穩(wěn)，無任何不良反應。從入院到出院只隔七天，煥然新生。

醫(yī)療團隊討論手術方案

肝癌與介入治療、選擇性內放射治療

國際癌癥研究機構發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，全世界每年新增肝癌84.1萬人，其中2020 年中國新發(fā)肝癌病例高達 41 萬例，幾乎占到全球新發(fā)病例的一半，由于大多數(shù)患者都伴有基礎肝病，因此肝癌起病隱匿、進展較快，80%的肝癌患者在初診時已達中晚期，失去外科手術根治機會。

根據(jù)《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》，介入治療作為控制腫瘤的局部非根治療法，在不能手術的中晚期肝癌患者中應用最為廣泛。

介入治療，是采用不開刀暴露病灶的情況下，利用X線透視、CT定位、B型超聲儀等醫(yī)療影像設備做導向，將特制的導管經(jīng)人體的自然管道或手術后的引流管道抵達體內病變區(qū)域，或注射化療藥物，“集中兵力”，打“殲滅戰(zhàn)”，或將血管阻斷（栓塞），斷其血供，“餓”死腫瘤。

正常肝組織血流主要由肝門靜脈供應，而肝腫瘤血流90%~95%由肝動脈供應，肝癌介入治療即利用這個特點，經(jīng)股動脈插管將抗癌藥物或栓塞劑注入肝動脈進行區(qū)域性局部化療而對正常肝組織基本無影響。

肝癌介入療法

肝癌使用外放射的療效不好，主要原因是非腫瘤肝臟耐受外放射的劑量低（30 Gy），但殺滅肝癌細胞的外放射劑量卻相對較高（>120 Gy）。這就會導致低放射劑量達不到治療肝癌良好效果，高放射劑量能殺滅腫瘤細胞但會引致放射性肝炎的發(fā)生。

內放射治療是把帶輻射性的同位素高度集中于肝臟腫瘤內，使腫瘤組織接受很高的放射劑量，而非腫瘤的肝臟和患者身體的其他器官只接受很低的放射劑量，這就很好地規(guī)避了外放射的不足，達到療效高、副作用少的治療功效。

釔[90Y]樹脂微球：損傷小恢復快，一根針解決癌細胞

經(jīng)肝動脈注入釔[Y90]樹脂微球（即選擇性內放射療法）可以說是完美融合介入治療和精準內放射治療的一個黃金組合。將帶有放射性物質釔[90Y]的微球注射入肝動脈，因肝臟腫瘤血管豐富，經(jīng)動脈注射的微球優(yōu)先運送至腫瘤區(qū)域，選擇性向腫瘤發(fā)出高能量、低滲透性的輻射，可形成對肝臟腫瘤的強大靶向殺滅效應，同時保護正常的肝臟組織。

“通過醫(yī)生精準輸注釔[90Y]樹脂微球，可實現(xiàn)對中晚期肝癌的有效控制，部分病例可望獲得降期治療效果，從而為肝切除或肝移植等治愈性手術創(chuàng)造機會?！贬怺90Y]樹脂微球就像一枚可精準襲擊腫瘤的“超級核彈”，其在我國肝癌治療史上具有里程碑意義。

血管中的釔[90Y]樹脂微球

釔[90Y]樹脂微球有什么優(yōu)勢？

釔[90Y]樹脂微球能夠直達病灶，精準殺滅癌細胞。
損傷小，恢復快，不良反應小，病人耐受性好。
可以實現(xiàn)對中晚期肝癌患者的降期治療，甚至有潛在的根治希望。通過釔[90Y]樹脂微球，晚期肝癌有可能變?yōu)橹衅冢衅谟锌赡茏優(yōu)樵缙?。這最大的意義在于為患者爭取了治療的時間，再配合其他療法，有潛在的治愈肝癌的希望。
價格不會太離譜。相對于一針120萬的天價抗癌藥，預計費用10萬元左右的釔[90Y]樹脂微球顯得更加親民。

釔是1787年Carl Arrhenius在瑞典伊特比附近的礦井里發(fā)現(xiàn)的未知金屬，后來將其命名為yttrium（Y）。釔89是釔唯一穩(wěn)定的自然核素，釔90為其放射性同位素，發(fā)射高能量純β射線，輻射范圍小，在組織中的平均穿透距離為2.5mm，半衰期只有2.67天，兩周時間即釋放96%，衰變成穩(wěn)定無毒的鋯90。這些優(yōu)良的物理特性為后續(xù)內放射治療開發(fā)提供了充分的理論依據(jù)。

金屬釔

上個世紀60年代以來，多項關于肝臟釔90放射栓塞的研究報道陸續(xù)發(fā)表。最開始是Grady等人的早期動物研究證明了釔90治療腫瘤的可行性，并推動了該療法在人體的應用。之后Simon等人報道了多例腫瘤患者接受肝動脈放射栓塞治療，并充分討論了該療法技術方面的關鍵問題，推動包括肺分流、選擇性置管、劑量測定法、微球在腫瘤的優(yōu)先沉積、韌致輻射掃描評估放射分布、非靶器官的輸送、微球直徑大小設計等技術層面的微球設計改進完善。釔[90Y]微球也因此經(jīng)歷了從碳化微球到塑料微球、陶瓷微球，再到玻璃微球、樹脂微球的演變過程。

近年來，為了證實釔[90Y]樹脂微球在臨床上的效果，國內外專家們已經(jīng)開展過多項釔[90Y]樹脂微球的臨床試驗工作。比如，1998年，香港威爾士親王醫(yī)院Lau等人報道的一項71例接受釔[90Y]樹脂微球治療臨床研究數(shù)據(jù)顯示，89%的患者出現(xiàn)APF應答（22% CR；67% PR），26.7%的患者腫瘤部分緩解。值得一提的是，4例HCC患者經(jīng)過治療后成功降期并接受了肝切除，表明釔[90Y]樹脂微球在降期轉化中具有重要價值。

此外，一項釔[90Y]樹脂微球與索拉非尼對照研究顯示，釔[90Y]樹脂微球相對索拉非尼有較好的臨床獲益，總體緩解率提升了7%~15%，且副作用更少，患者生活質量提高。

釔[90Y]樹脂微球與索拉非尼對患者總緩解率對照

基于一系列早期研究成果，美國食品和藥品監(jiān)督管理局和歐盟于2002年先后批準Y90樹脂微球用于治療不可切除的晚期肝部腫瘤。此后，釔[90Y]樹脂微球在全球近50個國家和地區(qū)獲批，包括我國香港和臺灣地區(qū)，累計治療超過12萬人次，其安全性和有效性已經(jīng)得到充分驗證。

特許準入：中國首例的背后，“先行先試”推動技術加速上市

那么問題來了，釔[90Y]樹脂微球作為一個比較成熟的技術，在歐美等多個國家已應用多年，為何遲遲沒有引進中國呢？

這就要從我國核醫(yī)藥市場說起了。

有研究報告顯示，2017 年全球核藥銷售額達 45 億美元，其中美國占 38%，歐洲占 24%，我國僅占不到 8%；目前我國每萬人開展核醫(yī)學檢查數(shù)量僅為 19 人，僅為全球平均水平的 30% 左右，更遠低于發(fā)達國家水平。與歐美發(fā)達國家相比，我國不論在醫(yī)用核素的種類還是批準上市的品種上都仍有很大的差距。

全球核藥占比

針對當前中國核藥技術在醫(yī)療衛(wèi)生領域的應用前景，今年6月，國防科工局、醫(yī)保局、衛(wèi)健委、藥監(jiān)局等國家八部委聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035）》，充分肯定了核醫(yī)學在重大疾病早期診斷、微小病灶的精準清除以及合理診療方面具有獨特的作用，這是我國首個針對核技術在醫(yī)療衛(wèi)生應用領域發(fā)布的綱領性文件。

而此次釔[90Y]樹脂微球的落地，涉及了6個行業(yè)、8個學科，并有來自海內外5支專家團隊的深度參與。同時，海南博鰲樂城先行區(qū)管理局、海南省藥監(jiān)局、衛(wèi)健委、?？诤ｊP以患者為中心，積極地與各專家團隊反復論證流程，借助樂城“先行先試”的政策紅利，最終實現(xiàn)了我國首個放射性微球藥械組合的資質審批和特許準入。

手術的成功也意味著，釔 [90Y] 樹脂微球的生產(chǎn)、運輸和臨床使用的全流程已在國內順利完成，產(chǎn)品未來的獲批上市也指日可待。據(jù)了解，釔 [90Y] 樹脂微球在國內的注冊申報工作進展順利，其新藥申請已經(jīng)于去年 11 月正式獲得藥監(jiān)局的受理，產(chǎn)品有望于今年年底或明年年初于中國獲批上市，惠及更多國內肝癌患者。

三類患者適合做釔[90Y]樹脂微球

1、原發(fā)性肝癌，比如：

①不可手術原發(fā)性肝癌的一線治療，尤其是伴有門脈癌栓患者；

②多灶性肝癌TACE治療失敗或藥物治療無效者；

③腫瘤負荷較大，縮減腫瘤以適合手術切除；

2、結直腸癌肝轉移，比如：

①多線治療無效且手術不可切除的患者；

②一線治療失敗后潛在可切除的患者；

③右半結腸癌轉化性治療患者

3、其他適應癥，包括：

①不可切除膽管癌的一線治療；

②聯(lián)合奧曲肽治療神經(jīng)內分泌腫瘤肝轉移；

③年老病患、身體虛弱的病人或者對化療不耐受的病人；

④對于疾病惡化且對于多種化療藥物治療無效的實體瘤肝轉移。

隨著國家陸續(xù)出臺的相關政策的助力，我國核藥物的市場空間有望加速兌現(xiàn)。釔[90Y]樹脂微球正在以火箭般的速度“奔赴”中國大陸，造福中國肝癌患者。

“釔”時代的開啟：聯(lián)合治療是希望也是方向

釔[90Y]樹脂微球不僅殺癌效果好，不良反應小，還可以與手術切除、肝臟移植、射頻消融、化療、靶向、免疫等其他治療方式聯(lián)用，有助于整體大幅度提升患者遠期療效，成為我國征服肝臟腫瘤的利器。

臨床試驗表明，和化療聯(lián)用時，釔[90Y]樹脂微球縮小腫瘤的效果要比單獨化療時更好能改善患者生活質量，延長預期生存期。

2018年，Valerie Chew等研究者發(fā)現(xiàn)，通過比較經(jīng)釔[90Y]樹脂微球治療和未經(jīng)釔[90Y]樹脂微球治療患者切除的腫瘤內浸潤的淋巴細胞，前者的腫瘤內效應型免疫細胞增加，而后者腫瘤中免疫抑制細胞增加，表明釔[90Y]樹脂微球治療可促進腫瘤微環(huán)境的免疫激活。然后通過RNA測序以及外周血單核細胞分析發(fā)現(xiàn)，釔[90Y]樹脂微球治療后腫瘤組織中與先天性和適應性免疫激活有關的多種免疫基因上調，且CD8+和CD4+T細胞中腫瘤壞死因子-α增加，以及抗原提呈細胞百分比增加，進一步驗證系統(tǒng)免疫激活。這就充分證實了釔[90Y]樹脂微球治療可為后續(xù)進行免疫治療創(chuàng)造有利條件。

釔[90Y]樹脂微球作用機制

一項釔[90Y]樹脂微球聯(lián)合納武利尤單抗治療亞洲晚期原發(fā)性肝癌的單中心、開放標簽、非隨機、II期研究Poster 198結果顯示，客觀緩解率（ORR）為31%，疾病控制率（DCR）為58.3%，釔[90Y]樹脂微球放射區(qū)域內的靶病灶有81%緩解，11例緩解者有8人在數(shù)據(jù)截止時仍未進展；中位總生存期為15.1個月；6和12個月無進展生存率分別為44.2%和26.1%。安全性方面，僅8%的患者發(fā)生3/4級治療相關不良反應，耐受性良好。

免疫治療ORR

此外，多項研究表明，免疫聯(lián)合抗血管藥物能提高療效，比如在IMbrave150研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的試驗結果令人矚目，顯著延長了肝癌患者的總生存期和無進展生存期。因此，基于不同治療方式之間的協(xié)同作用，“放療+免疫+抗血管”或將成為肝癌聯(lián)合策略的未來開發(fā)方向。經(jīng)過放療后，血管內皮生長因子表達增加，腫瘤細胞表面PD-1以及免疫細胞表面PD-L1等檢查點均表達增加，這是抗腫瘤免疫治療效果最佳、腫瘤細胞自身重塑能力最弱的時期。因此，在放療后進行抗血管生成抑制劑聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療，有望達到最佳的治療效果。

十年磨一劍，歷經(jīng)層層優(yōu)化改良、臨床驗證，釔[90Y]樹脂微球正以更好的姿態(tài)昂首闊步地走向病床，走入中國，為中晚期患者帶去新生希望。

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新藥情報局｜出品

冉琴｜文

萬米陽｜編輯