癌癥的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散是癌癥患者死亡的主要原因。癌細(xì)胞從哪里學(xué)的轉(zhuǎn)移技能？可能的因素多種多樣，其中也包括生活方式。

已經(jīng)有很多臨床前研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生，也與部分癌癥的高侵襲性有關(guān)，脂肪酸的攝取和代謝更是癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其實(shí)從機(jī)制上來說，脂肪酸能與很多與癌癥發(fā)生、化療耐藥和轉(zhuǎn)移的蛋白（比如CD36）產(chǎn)生互作，那就不由得讓人懷疑，膳食脂肪酸或許對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移有直接的影響。

今日，《自然》雜志發(fā)表了來自西班牙生物醫(yī)學(xué)研究所（IRB）科研團(tuán)隊(duì)的最新成果[1]。研究者們發(fā)現(xiàn)，棕櫚酸（PA）能夠通過施萬細(xì)胞幫助癌細(xì)胞“點(diǎn)亮”轉(zhuǎn)移“技能卡”，而且癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力可以在沒有棕櫚酸之后繼續(xù)長(zhǎng)期維持，可謂“一次學(xué)習(xí)、終生包會(huì)”了。

為了搞清楚脂肪酸是否會(huì)對(duì)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力產(chǎn)生影響，研究者們分別使用棕櫚酸、油酸（OA）和亞油酸（LA）培養(yǎng)人口腔鱗癌細(xì)胞（OSCC）4天，并隨后將癌細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi)。研究中棕櫚酸的濃度為300μM，在人類血清生理濃度范圍內(nèi)，而油酸和亞油酸為了避免生物毒性，使用的是50μM。

三種脂肪酸并不會(huì)影響原發(fā)癌的生長(zhǎng)，但是棕櫚酸顯著增加了轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和大小，并且誘導(dǎo)了細(xì)胞表面CD36的表達(dá)，相對(duì)的油酸組和亞油酸組就沒什么影響。

有意思的是，這種促進(jìn)轉(zhuǎn)移的作用，居然并不需要長(zhǎng)期持續(xù)供應(yīng)棕櫚酸。研究者們將棕櫚酸培養(yǎng)過的OSCC放在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中14天后再接種給小鼠，此時(shí)CD36的表達(dá)已經(jīng)恢復(fù)到正常水平，但癌細(xì)胞仍舊具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力。

棕櫚酸促轉(zhuǎn)移效果不需持續(xù)供給（PA/OA）

不得不說棕櫚酸的效果太強(qiáng)勁了，研究者們?cè)谝唤M特殊的低CD36表達(dá)的細(xì)胞中重復(fù)了實(shí)驗(yàn)，驚訝地發(fā)現(xiàn)這種之前被認(rèn)為不會(huì)轉(zhuǎn)移的細(xì)胞竟然也具備轉(zhuǎn)移能力。

研究者也嘗試了直接給小鼠喂食脂肪酸。在接種OSCC出現(xiàn)原發(fā)腫瘤后，研究者給小鼠喂食富含棕櫚油（棕櫚酸）的鼠糧或富含橄欖油（油酸）的鼠糧抑或標(biāo)準(zhǔn)食物。隨后原發(fā)腫瘤被移植給喂養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)食物的次級(jí)小鼠。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，來自棕櫚油喂養(yǎng)小鼠的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移性更強(qiáng)。

來自喂食棕櫚酸（PA）小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移性更強(qiáng)

這些癌細(xì)胞發(fā)生了什么？

研究者對(duì)棕櫚油培養(yǎng)的癌細(xì)胞做了一套組蛋白標(biāo)記的全基因組分析，發(fā)現(xiàn)了復(fù)雜的表觀遺傳學(xué)變化，主要是由新生的H3K4me3和H3K9me3導(dǎo)致的。對(duì)這些受影響的基因功能進(jìn)行分析，竟然發(fā)現(xiàn)了許多與神經(jīng)發(fā)生和重塑有關(guān)的基因。

對(duì)棕櫚油培養(yǎng)的腫瘤基質(zhì)的基因表達(dá)分析也發(fā)現(xiàn)，差異比較大的基因主要與細(xì)胞外基質(zhì)組織、神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)支配、神經(jīng)發(fā)育和膠質(zhì)細(xì)胞再生有關(guān)。

在口腔癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等癌種中，周圍神經(jīng)侵犯、腫瘤神經(jīng)支配是預(yù)后不良的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。看來，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力也和神經(jīng)有莫大的關(guān)聯(lián)。

最終，研究者們鎖定了施萬細(xì)胞（Schwann cell）。腫瘤相關(guān)施萬細(xì)胞會(huì)分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，組成神經(jīng)元周圍網(wǎng)絡(luò)（perineuronal net），為神經(jīng)保護(hù)和再生提供土壤。當(dāng)研究者使用細(xì)菌軟骨素酶chABC消融施萬細(xì)胞來源的細(xì)胞外基質(zhì)成分，棕櫚酸誘導(dǎo)的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力增加就消失了。

chABC消融后棕櫚酸的促轉(zhuǎn)移效果消失

看來，棕櫚酸還真是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的背后推手之一。不過論文作者也認(rèn)為，現(xiàn)在談及通過膳食脂肪酸來治療癌癥轉(zhuǎn)移還為時(shí)過早[2]，不同的癌種對(duì)脂肪酸似乎也有不同的口味偏好，例如油酸有助于抑制口腔癌和黑色素瘤的轉(zhuǎn)移，但對(duì)宮頸癌和胃癌的轉(zhuǎn)移卻是促進(jìn)的。

研究者們未來的方向是針對(duì)潛在的靶點(diǎn)開發(fā)抗體。通訊作者之一的Salvador Aznar-Benitah已經(jīng)成立了一家新公司ONA Therapeutics進(jìn)行藥物研發(fā)，并有希望在未來的幾年內(nèi)開始第一次臨床試驗(yàn)。

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參考資料：

[1] https://www./articles/s41586-021-04075-0

[2]https:///news/2021-11-link-dietary-fat-cancer.html

本文作者 | 代絲雨