【原】【新綜述】間充質(zhì)干細胞分泌物在皮膚病研究中的應用：毛發(fā)再生、防止光老化……

博雅干細胞庫 2021-10-28

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作者：重慶醫(yī)科大學自渡

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院李晶教授

間充質(zhì)干細胞可以分泌多種具有生物活性的物質(zhì)，比如大家經(jīng)常聽到的外泌體。今天來介紹間充質(zhì)干細胞更加豐富的分泌物——分泌組（Secretome），看看它們在皮膚疾病領域的應用如何？幫助大家進一步了解間充質(zhì)干細胞是如何幫助人們進行皮膚的修復和保護。

分泌組又稱條件培養(yǎng)基，是間充質(zhì)干細胞分泌的一些分子，具有多種生物活性，可用于各種治療，尤其是對皮膚組織損傷的再生和修復，如傷口愈合、光防護、促進毛發(fā)生長、治療銀屑病等具有多種作用，成為近年來醫(yī)學界研究的熱點。日前，發(fā)表于《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》的一篇文章對間充質(zhì)干細胞分泌組在皮膚應用中的益處及生物活性進行了綜述。

DOI https:///10.2147/CCID.S331044

干細胞療法的發(fā)展至今仍在繼續(xù)，尤其是在皮膚病治療方面。干細胞，特別是間充質(zhì)干細胞，能夠分泌營養(yǎng)因子，負責組織再生和組織損傷修復。分泌組是間充質(zhì)干細胞在條件培養(yǎng)基中分泌的生物活性分子，它含有大量的生長因子、細胞因子，以及各種大分子和胞外小泡如微囊泡和胞外小體，可刺激各種生物反應，特別是調(diào)節(jié)各種新的組織結構[1]。外泌體其實就是分泌組中的一種。

分泌組的再生和修復受損組織的能力使其成為處理各種皮膚問題的替代方法之一，在各種研究中得到了廣泛的報道。

圖片來自：DOI https:///10.2147/CCID.S331044

干細胞分泌組促進皮膚傷口愈合

傷口愈合是身體修復和再生受損組織的自然過程，由三個主要階段組成：炎癥、增殖和重塑[2]。傷口愈合仍然是臨床治療問題中的一個挑戰(zhàn)，尤其是在慢性疾病中。利用分泌組作為治療皮膚損傷的替代療法能夠加速傷口愈合已經(jīng)被廣泛報道。在體外和體內(nèi)，已經(jīng)做了各種各樣的研究來評估分泌組對傷口愈合的益處。

體外試驗一般是通過觀察細胞的遷移和增殖能力來完成的。發(fā)表于《Journal of Investigative Dermatology》的一篇研究表明：使用皮膚乳頭層成纖維細胞分泌組進行傷口愈合治療，結果表明傷口愈合速度比對照組快1.8倍[2]。

體內(nèi)實驗動物模型已在各種情況下的動物模型上進行了試驗，如慢性創(chuàng)傷，糖尿病足潰瘍，皮膚潰瘍，和輻射傷等。結果表明，分泌組通過增加細胞遷移和增殖的作用，促進血管生成、再上皮化、新生血管化和膠原沉積，從而促進創(chuàng)面愈合。發(fā)表于《Scientific Reports》的一篇文章研究了外周血單個核細胞分泌組(SecPBMCs)和凋亡的PBMC(Apo-SecPBMC)對燒傷豬模型的影響，發(fā)現(xiàn)CD 31+增加，尤其是APO-SecPBMC治療后，創(chuàng)面肥大細胞減少[3]。

圖片來自文獻3

干細胞分泌組防止光老化

紫外線(UV)輻射會引起一些皮膚問題，特別是光老化。光老化是由于過度的紫外線暴露引起的皮膚老化，它會引起皮膚的形態(tài)和生理變化，如皺紋的出現(xiàn)和皮膚彈性的降低。

紫外線輻射可通過下調(diào)mRNA的表達，抑制細胞增殖，降低I型膠原、Ⅲ型膠原和彈力蛋白的表達[4]。紫外線輻射還可引起mmp1和MMP 9水平的升高，從而抑制原膠原合成，激活多種信號通路，即絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激活因子1(AP-1)和核因子κB(NF-κB)，從而導致ROS形成所致的細胞損傷，并可誘導皮膚細胞凋亡，從而抑制皮膚再生，并可對角質(zhì)形成細胞造成DNA損傷[5]。

圖片來自于文獻5

干細胞分泌組可以防止光老化，達到光保護的效果，發(fā)表于《International Journal of Clinical & Experimental Pathology》的一篇文章證明：脂肪源性干細胞(ADSC-CM)的使用增加了細胞增殖，人皮膚成纖維細胞（HDFS）中發(fā)生凋亡的細胞數(shù)量減少，細胞老化減少[4]。而另一篇發(fā)表于《Journal of Dermatological Science》的研究還發(fā)現(xiàn)：ADSC-CM能減少細胞凋亡死亡的數(shù)量(其特征是亞G1期的減少)，增加I型膠原的合成，并抑制HDFS中mmp1的產(chǎn)生[6]。

圖片來源于文獻6

干細胞分泌組促進毛發(fā)生長

脫發(fā)、禿頂困擾著越來越多的年輕人。目前唯一有效的手段就是毛囊移植，但其價格昂貴，此外，存在可供移植毛囊有限以及移植后存活率等問題。

發(fā)表于《PLoS One》上的一篇文章利用毛乳頭細胞分泌組研究了可能參與毛囊再生的旁分泌因子[7]。結果表明，人毛囊毛乳頭細胞（DPC）分泌組在第3代中分泌大量CXCL 12、MMP3和雙糖膠，參與激活Wnt/β-catenin信號通路和LTBP 1,激活這一途徑可觸發(fā)毛囊細胞的增殖。分泌組的使用可以觸發(fā)毛囊（HF）DPC的增殖，加速發(fā)根期向膠原的轉(zhuǎn)化，體外能誘導毛發(fā)基質(zhì)的增殖。

圖片來自文獻7

干細胞分泌組抑制銀屑病

銀屑病是皮膚的一種慢性炎癥狀態(tài)，特征是皮膚和指甲上有厚厚的白色鱗片或皮疹。在銀屑病中，Langerhans細胞表現(xiàn)為表皮細胞遷移紊亂，這是一種與T細胞反應相關的免疫反應，尤其是Th17介導的免疫反應。發(fā)表于《Journal of International Pharmaceutical Research》上的一篇動物實驗研究表明[8]：分泌組能夠通過抑制HaCaTs中樹突狀細胞(DC)和IL-17的成熟和激活來降低ImQ大鼠銀屑病評分。

小結

皮膚是人體最大的器官，是抵御各種疾病和外部刺激的第一道防線。各種各樣的皮膚問題會損害皮膚的結構和功能，甚至引發(fā)皮膚上的各種反應。在慢性皮膚疾病中，如感染、炎癥、紫外線(UV)暴露等，常規(guī)治療不能恢復受損皮膚組織的功能和結構。

分泌組是間充質(zhì)干細胞分泌的一種生物活性因子，作為治療多種再生疾病的潛在藥物，對皮膚有多種益處。鑒于分泌組具有豐富的成分，它在各種疾病中有很大的發(fā)展空間，未來需要更深入的研究才能得到最大程度的利用。

參考文獻：

1. Sagaradze, G.; Grigorieva, O.; Nimiritsky, P.; Basalova, N.; Kalinina, N.; Akopyan, Z.; Efimenko, A. Conditioned Medium from Human Mesenchymal Stromal Cells: Towards the Clinical Translation. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1656. https:///10.3390/ijms20071656.

2. Helena Topouzi, Colin J. Boyle, Greg Williams, Claire A. Higgins,Harnessing the Secretome of Hair Follicle Fibroblasts to Accelerate Ex Vivo Healing of Human Skin Wounds,Journal of InvestigativeDermatology,Volume140,2020,Pages1075-1084.e11.https:///10.1016/j.jid.2019.09.019.

3. Hacker, S. , Mittermayr, R. , Nickl, S. , Haider, T. , Lebherz-Eichinger, D. , & Beer, L. , et al. (2016). Paracrine factors from irradiated peripheral blood mononuclear cells improve skin regeneration and angiogenesis in a porcine burn model. Scientific Reports, 6, 25168. https://www./articles/srep25168.

4. Wang T , Shu G , Liu X , et al. Protective effects of adipose-derived stem cells secretome on human dermal fibroblasts from ageing damages[J]. International Journal of Clinical & Experimental Pathology, 2015, 8(12):15739.

5.Sohn, S.J., Yu, J.M., Lee, E.Y. et al. Anti-aging Properties of Conditioned Media of Epidermal Progenitor Cells Derived from Mesenchymal Stem Cells. Dermatol Ther (Heidelb) 8, 229–244 (2018). https:///10.1007/s13555-018-0229-2

6. Kim W-S, Park B-S, Park S-H, Kim H-K, Sung J-H. Antiwrinkle effect of adipose-derived stem cell: activation of dermal fibroblast by secretory factors. J Dermatol Sci. 2009;53(2):96–102. https:///10.1016/j.jdermsci.2008.08.007.

7. Zhang H, Zhu N-X, Huang K, et al. iTRAQ-based quantitative proteomic comparison of early-and late-passage human dermal papilla cell secretome in relation to inducing hair follicle regeneration.PLoSOne.2016;11(12):e0167474. https:///10.1371/journal.pone.0167474.

8. Zhang Y, Yan J, Li Z, Sun Q. Exosomes derived fromhuman umbilical cord mesenchymal stem cells alleviate psoriasis-like skininflammation. Int J Mol Sci. 2020.