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病情介紹

患者，男，36歲，因“吸入污水，意識(shí)不清5小時(shí)”入院。既往體健?；颊哂?008年3月3日因搶修污水管路時(shí)管路爆炸被污水淹沒(méi)約7分鐘后救出，當(dāng)時(shí)意識(shí)不清，5小時(shí)后送我院急診科，行氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸治療后意識(shí)恢復(fù)。胸片提示“雙肺彌漫性滲出性影”，予以美羅培南、克林霉素以及地塞米松治療。

入院第2天（2008-03-04）出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38℃，考慮“雙肺吸入性化學(xué)性肺損傷合并混合感染（細(xì)菌和真菌）”，加用卡泊芬凈抗真菌治療?；颊邚娜朐旱?天（2008-03-05）開(kāi)始體溫正常，復(fù)查胸片提示“雙肺滲出性病變明顯吸收好轉(zhuǎn)”，并于入院第6天（2008-03-08）撤離呼吸機(jī)。

患者入院第7天（2008-03-09）再次發(fā)熱，體溫38.5℃，伴咳嗽、喘憋，胸片提示“雙肺彌漫性棉絮樣滲出影”。入院第9天（2008-03-11）胸部CT提示“雙肺彌漫性結(jié)節(jié)影，部分有空洞形成”（圖5-11-1）。1-3β葡聚糖（G試驗(yàn)）為900pg/ml，診斷“雙肺真菌感染”，?？ú捶覂?，換脂質(zhì)體兩性霉素B（200mg/d）聯(lián)合伏立康唑（0.2g b.i.d.），抗生素改為頭孢哌酮/舒巴坦和替考拉寧。之后患者咳、喘癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，血象和體溫下降，抗真菌聯(lián)合治療后8天（2008-03-18）體溫開(kāi)始正常，期間痰細(xì)菌培養(yǎng)為鮑曼不動(dòng)桿菌（3次）、銅綠假單胞菌（2次）和MRSA（3次），真菌培養(yǎng)為頭地霉（2次）。抗真菌聯(lián)合治療后14天（2008-03-24）再次發(fā)熱，體溫38.5℃，伴有頭痛、畏寒，無(wú)寒戰(zhàn)。入院第25天（2008-03-27）痰真菌培養(yǎng)為尖端賽多孢霉。

入院第29天（2008-04-01）頭顱MRI提示“顱內(nèi)有多發(fā)低密度病灶，考慮為腦膿腫”（圖5-11-2）。

圖5-11-1　胸部CT（2008-03-11）：治療前肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)病灶，內(nèi)有空洞形成

圖5-11-2　頭顱MRI（2008-03-31）：治療前顱內(nèi)有多發(fā)低密度病灶 腦脊液檢查：壓力128mmH2O，細(xì)胞總數(shù)10×106/L，白細(xì)胞4×106/L，氯化物 110mmol/L，糖3.58mmol/L，蛋白63mg/L。脂質(zhì)體兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑治療后21天（2008-03-31）因肝功能受損停伏立康唑改脂質(zhì)體兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈。脂質(zhì)體兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈治療14天（2008-04-14）后，患者出現(xiàn)左眼畏光、多淚、疼痛和視物模糊。4月21日左眼只有光感，并相繼出現(xiàn)腰部、右膝關(guān)節(jié)、右肩關(guān)節(jié)疼痛，不能站立。5月3日行右膝關(guān)節(jié)穿刺，關(guān)節(jié)液混濁，常規(guī)檢查顯示白細(xì)胞滿視野，紅細(xì)胞3~5個(gè)/HP，5月5日關(guān)節(jié)液培養(yǎng)為尖端賽多孢霉（圖5-11-3，5-11-4）。

圖5-11-3　關(guān)節(jié)穿刺液沙保羅培養(yǎng)基可見(jiàn)菌落呈白色棉花狀，菌落中心有黑心

圖5-11-4　鏡下可見(jiàn)尖端賽多孢霉菌絲分隔，分生孢子卵圓形，著生于分生孢子梗頂端（乳酸棉酚藍(lán)染色×400） 最終診斷：吸入性化學(xué)性肺炎合并全身播散性尖端賽多孢霉感染。

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治療和轉(zhuǎn)歸

入院第68天（2008-05-09）患者再次高熱，體溫39.1℃。5月10日?？ú捶覂艏翱辜?xì)菌藥物，換用脂質(zhì)體兩性霉素B并聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑抗真菌治療?；颊邚膬尚悦顾谺聯(lián)合伏立康唑抗真菌治療后10天（2008-05-20）體溫開(kāi)始正常。5月26日腦MRI提示“腦膿腫好轉(zhuǎn)，左眼視網(wǎng)膜下積膿，合并視網(wǎng)膜脫落”（圖5-11-5）。5月27日胸部CT提示“雙肺病灶明顯吸收”（圖5-11-6）。

圖5-11-5　頭顱MRI（2008-05-26）：治療后腦膿腫吸收好轉(zhuǎn)

圖5-11-6　胸部CT（2008-05-27）：治療后雙肺浸潤(rùn)性病灶明顯吸收 5月29日腰部MRI提示“L4、L5椎體及L4/5、L5/S1椎間盤改變，考慮椎體骨髓炎、椎間盤炎”。脂質(zhì)體兩性霉素B使用97天后（2008-06-16）停用，單獨(dú)用伏立康唑（200mg，b.i.d.）出院，出院后患者繼續(xù)口服伏立康唑至2008年3月20日停口服伏立康唑，療程約1年?；颊咦笱凼?，能日?；顒?dòng)，但喪失勞動(dòng)力。停藥后繼續(xù)隨訪。

重要提示

1．年輕男性，誤吸污水后急性起??；2．“化學(xué)性肺炎（可能合并細(xì)菌肺炎）”治療后好轉(zhuǎn)；3．雖然采取了卡泊芬凈預(yù)防性抗真菌治療，仍舊出現(xiàn)“播散性尖端賽多孢霉”感染；4．尖端賽多孢霉感染表現(xiàn)為：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影伴空洞；多發(fā)腦膿腫；視網(wǎng)膜下積膿（導(dǎo)致失明）；椎體骨髓炎、椎間盤炎；關(guān)節(jié)炎并積膿；5．卡泊芬凈治療無(wú)效；6．兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑治療，后口服伏立康唑1年，取得好的效果。

析評(píng)

尖端賽多孢霉是自然環(huán)境中常見(jiàn)的一種霉菌，在土壤、污水、糞便以及腐敗的植物中廣泛分布。尖端賽多孢霉感染臨床較少見(jiàn)，多數(shù)引起免疫抑制患者感染，如血液系統(tǒng)腫瘤、器官移植以及獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）以及使用大量激素和免疫抑制劑患者感染，但也可引起免疫功能健全患者感染。目前文獻(xiàn)報(bào)道溺水與尖端賽多孢霉感染有相關(guān)性，溺水患者免疫功能往往正常，但可發(fā)生由尖端賽多孢霉引起的全身各部位的播散性感染，預(yù)后很差，病死率為70%。尖端賽多孢霉感染的微生物學(xué)診斷困難。文獻(xiàn)報(bào)道溺水后診斷時(shí)間較晚，平均28天，部分患者為尸檢診斷。臨床上可從抽吸的膿汁、腦脊液、腦室造瘺引流液、痰液、支氣管肺泡灌洗液以及感染的深部組織中培養(yǎng)出尖端賽多孢霉，但是常規(guī)培養(yǎng)敏感性低，需標(biāo)本含有大量尖端賽多孢霉，而且痰液、支氣管肺泡灌洗液的黏稠度可影響培養(yǎng)結(jié)果，腦膿腫因被包裹可導(dǎo)致腦脊液培養(yǎng)陰性。在培養(yǎng)中也經(jīng)常見(jiàn)到一些比尖端賽多孢霉生長(zhǎng)快速的真菌如曲霉和念珠菌屬。另一方面尖端賽多孢霉鏡檢通常是薄壁、有隔膜和分支的透明菌絲，直徑2.5~5μm，不易與曲霉鑒別。

其他常見(jiàn)典型結(jié)構(gòu)為菌絲末端或側(cè)緣的球形厚壁孢子，厚壁孢子直徑可長(zhǎng)達(dá)20μm以上，此時(shí)容易與酵母菌混淆。本例患者前期痰培養(yǎng)的病原學(xué)種類較多，入院25天時(shí)，痰培養(yǎng)顯示尖端賽多孢霉，此時(shí)患者的臨床表現(xiàn)加重，有高熱及頭痛表現(xiàn)。當(dāng)患者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)膿腫時(shí)，將穿刺液直接接種培養(yǎng)為陰性，但經(jīng)血培養(yǎng)增菌后培養(yǎng)出尖端賽多孢霉（64天）。因此，本例診斷“全身播散性尖端賽多孢霉感染”也比較晚。將來(lái)利用分子和免疫學(xué)等快速和敏感性高的診斷方法可能會(huì)提高尖端賽多孢霉感染的診斷效率。通過(guò)pubmed檢索1980—2007年溺水后尖端賽多孢霉感染共23例，患者都有肺部受累表現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性肺浸潤(rùn)影或肺膿腫，很少表現(xiàn)為局灶性肺受累。90%患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，多表現(xiàn)為多發(fā)或單發(fā)腦實(shí)質(zhì)膿腫，也可表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎、腦室炎和中樞血管受累。其他播散的部位包括眼睛（眼內(nèi)炎）、皮下軟組織，心臟（心內(nèi)膜炎）和骨骼（脊柱椎間盤炎和有滑膜炎的骨髓炎），這些部位的感染可在患者生前得到診斷，但是腎臟、甲狀腺、肝臟的感染往往無(wú)臨床癥狀，死后才被診斷。

文獻(xiàn)報(bào)道溺水后尖端賽多孢子侵入人體途徑和侵入后感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的途徑可能為靠近大腦的病灶從鼻竇或篩板直接入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，頭顱骨折后直接接種定植，但報(bào)道較多的是患者先有吸入性尖端賽多孢霉肺炎，之后血行播散出現(xiàn)多發(fā)性腦膿腫和多部位感染。本例患者癥狀再次加重時(shí)首先表現(xiàn)為咳喘加重，胸部CT提示“雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)空洞影”，痰培養(yǎng)顯示尖端賽多孢霉，之后相繼出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛、關(guān)節(jié)和椎骨受累的臨床表現(xiàn)，腦部MRI提示“多發(fā)腦膿腫灶”，因此本例患者首先肺內(nèi)吸入尖端賽多孢霉再血行播散至全身。體外藥敏試驗(yàn)顯示尖端賽多孢霉對(duì)咪康唑、伏立康唑和泊沙康唑敏感，伏立康唑的MIC為0.25~0.50μg/ml。對(duì)氟康唑和氟胞嘧啶耐藥，對(duì)兩性霉素B、伊曲康唑和酮康唑的敏感性變異較大。體外研究顯示聯(lián)合應(yīng)用兩性霉素B和唑類抗真菌藥（咪康唑、伊曲康唑和氟康唑），抗尖端賽多孢霉的活性增強(qiáng)。棘白素的體外抗尖端賽多孢霉活性中介，卡泊芬凈抗6株尖端賽多孢霉MIC的幾何均數(shù)是1.3μg/ml。臨床對(duì)于尖端賽多孢霉感染的治療方案仍沒(méi)有指南性文件。

總結(jié)23例溺水后尖端賽多孢霉感染的治療和預(yù)后顯示無(wú)論是經(jīng)驗(yàn)性治療還是目標(biāo)性治療，臨床起始抗真菌藥應(yīng)用最多是兩性霉素B，但是體外藥敏試驗(yàn)多顯示兩性霉素B耐藥，分析顯示兩性霉素B耐藥與應(yīng)用兩性霉素B作為一線或唯一抗真菌藥治療后發(fā)生的高病死率有關(guān)。近4年報(bào)道的治療成功的5例患者都應(yīng)用伏立康唑進(jìn)行目標(biāo)性治療，療程沒(méi)有明確的界定。Chaney報(bào)道伏立康唑長(zhǎng)療程（＞1年）治療可使腦部和肺臟病變不需外科處理。本例患者誤吸污水后第二天即經(jīng)驗(yàn)性用卡泊芬凈預(yù)防真菌感染，但是1周后肺內(nèi)出現(xiàn)彌漫性結(jié)節(jié)空洞影，改脂質(zhì)體兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑抗真菌治療20天后，病情沒(méi)有控制，但是因肝功能受損停用伏立康唑，再次應(yīng)用兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈治療，病情進(jìn)一步進(jìn)展，出現(xiàn)全身其他多部位的感染。在關(guān)節(jié)液培養(yǎng)出尖端賽多孢霉，明確診斷為“全身播散性尖端賽多孢霉感染”后，再次改兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑抗真菌治療后，患者病情逐漸得到控制，胸部和腦部病灶有所吸收，6月16日開(kāi)始單一口服伏立康唑治療，病情一直穩(wěn)定。

因此，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道和本例的治療體會(huì)，有污水吸入的患者在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療時(shí)，伏立康唑可作為一線用藥，不僅治療的時(shí)間要早，而且療程要長(zhǎng)。但是伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B是否增加抗菌活性目前還不能確定?？傊形鬯牖颊咭壮霈F(xiàn)全身播散性尖端賽多孢霉感染，早期診斷率非常低，預(yù)后差，病死率高。因此除了提高病原學(xué)診斷技術(shù)外，要盡早開(kāi)始伏立康唑經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，有了病原學(xué)依據(jù)后長(zhǎng)療程的目標(biāo)治療可能會(huì)改善患者的預(yù)后。

病例來(lái)源：人衛(wèi)臨床助手

參考文獻(xiàn)

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