@海參

復(fù)旦藥學(xué)院

抗衰老先鋒研究媛

衰老學(xué)本身是一門非常“年輕”的學(xué)科。

對(duì)我們的祖先來說，“人類為什么會(huì)衰老”是一個(gè)奢侈的問題。有的人出生即死亡，有的人在感受到衰老前就被疾病奪走了生命，直到100年前，人類的平均壽命還在35-45歲之間徘徊。

而今，人類對(duì)抗環(huán)境、利用智慧早已使平均壽命突破40大關(guān)，也有余力思考衰老、對(duì)抗衰老?；诮话倌陜?nèi)科學(xué)家們做出的種種努力，我們擁有了一些似乎還算靠譜的抗衰方法，雖然我們（這代人）還無法知曉它們能完整地延長壽命至何程度，但抗衰老不再遙不可及，而且前所未有的充滿希望。

如果你對(duì)此還一無所知，不妨看看今年7月Nature周年回顧中總結(jié)的重要抗衰老研究[1]：????

然而攔在我們面前的，還有一道最后的屏障：目前已有的抗衰老措施只能增加我們抵達(dá)極限壽命的概率，并不能真正延長人類的極限壽命。

程序性衰老使人類無法實(shí)現(xiàn)永生。

進(jìn)化論與衰老

要解釋為什么人類的壽命存在極限，可以從一種疾病說起。

20世紀(jì)40年代，一種名為亨廷頓舞蹈癥的疾病引起了當(dāng)時(shí)科學(xué)家的關(guān)注。這是一種罕見且致命的遺傳病，遺傳概率與雙眼皮相同，患者一般在中年發(fā)病，15-20年后死亡，至今仍然無法被治愈。

患者發(fā)病時(shí)不受控制的手足扭曲固然可怕，但更令生物學(xué)家不解的是，這種致命的疾病為何至今還存在，沒有在自然選擇中被淘汰？

距達(dá)爾文提出進(jìn)化論已有160年，“物競(jìng)天擇，適者生存”并非金科玉律，但它的確可以解釋這一現(xiàn)象。通過對(duì)亨廷頓舞蹈癥的觀察，生物學(xué)家首次提出了物種壽命與進(jìn)化論的關(guān)系：

自然選擇的篩選方式是繁殖。兒童階段的致命基因無法通過繁殖來延續(xù)，因此在漫長的篩選過程中被淘汰；性成熟后的致命基因能通過繁殖傳遞給下一代，因此得到傳播。

我們有時(shí)候會(huì)抨擊某個(gè)人是“直男癌”、“直女癌”，可最大的“繁殖癌”竟刻在每個(gè)人的基因中。亨廷頓舞蹈癥的發(fā)病時(shí)間通常在30-40歲，這種疾病允許攜帶者在死亡前傳播、延續(xù)基因，從而逃過了自然選擇。

由此想開去，一些不那么致命的基因比如禿頂是不是也能這么解釋呢？年輕時(shí)毛發(fā)是否茂密旺盛能夠影響擇偶權(quán)與交配權(quán)，因此年輕人很少有脫發(fā)、謝頂?shù)睦_，然而一過三、四十歲（在過去看來已是高齡），這一指標(biāo)也失去了意義，使禿頂基因得以代代永流傳……

以繁殖為要義，或許每個(gè)人都是被自然選擇用過就扔的棄子。

這就是最初的衰老的進(jìn)化理論。沿著達(dá)爾文的進(jìn)化論，共有三種衰老理論被提出，它們分別是：突變累積理論、一次性體細(xì)胞理論和基因多效性理論。

1952年，Medawar從進(jìn)化論中總結(jié)出了衰老的突變累積理論：有害的晚期突變可能在人群中積累，最終導(dǎo)致病理和衰老。（晚期指性成熟之后）

Medawar認(rèn)為，衰老是由成百上千個(gè)很小的、非致死性但有負(fù)面作用的基因共同造成的?；蛲蛔兊姆较蛴泻糜袎模谇巴蛔兊膲幕螂S繁殖被淘汰，而生育期后突變的壞基因無法淘汰，不斷傳遞累積，導(dǎo)致人類的衰老。

相比之下，長壽是幫助個(gè)體存活至生育期的重要基因的副產(chǎn)物。

20世紀(jì)80年代，Thomas Kirkwood提出一次性體細(xì)胞理論，從新的角度解釋了生命為什么會(huì)有盡頭。

生物體內(nèi)的細(xì)胞可以分為體細(xì)胞與生殖細(xì)胞，體細(xì)胞用于維持身體功能，生殖細(xì)胞用于繁殖后代。

當(dāng)環(huán)境資源有限，在進(jìn)化的某些節(jié)點(diǎn)，生物體不得不做出“保大還是保小”的選擇，決定提供多少能量給繁殖，又提供多少能量給維持體細(xì)胞。

如果生物用于一次生育的能量消耗太大，會(huì)傾向于將能量一次性投入繁殖，獲得數(shù)量較大的后代，比如大馬哈魚、螳螂等一次生殖性且短壽的動(dòng)物；

如果生物還有機(jī)會(huì)進(jìn)行下一次生育，會(huì)傾向于把更多的能量投入維持自身的生存，這樣的生物有漫長的生育期，比如人類。在生育期結(jié)束后，體細(xì)胞缺乏必須的資源修復(fù)自身功能，衰老接踵而至。

在進(jìn)化理論中，即使同性戀也有存在的理由：統(tǒng)計(jì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，同性戀母系長輩（主要是母親和姨媽）擁有更強(qiáng)的生殖能力、更多的后代，在基因的進(jìn)化中彌補(bǔ)了同性戀造成的后代損失。同性戀基因?qū)ι衬芰Φ挠绊懟蛟S可以解釋其為何沒有被自然選擇所淘汰[2]。

一次性體細(xì)胞理論解釋了為什么我們的壽命有盡頭，但沒有解釋衰老產(chǎn)生的具體原因，在此基礎(chǔ)上繼續(xù)發(fā)展的基因多效性理論給出了解釋：????

基因具有雙重作用，在生命早期有益于我們的基因可能會(huì)隨著年齡增長表達(dá)出有害的性狀，進(jìn)而導(dǎo)致衰老。

在嬰幼兒時(shí)期，控制骨骼鈣化的基因支撐保護(hù)我們的身體器官，而在生育期結(jié)束后，同樣的基因會(huì)引發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病和心肌梗死。

同樣，在人類早年生活中，前列腺的生長和正常功能是由雄性激素-促雄性激素實(shí)現(xiàn)的，而在晚年，這些相同的激素卻可能導(dǎo)致前列腺癌，導(dǎo)致老年男性死亡。

年少時(shí)的蜜糖變?yōu)槔蟻淼呐?，這也是基因控制我們結(jié)束生命的最后手段。

壽命進(jìn)化的未來

基于進(jìn)化理論，我們無法改變自身壽命的極限。但在遙遠(yuǎn)的未來，所謂的“極限壽命”的確可以以自然選擇的方式受影響、被延長。

如上文提到，壽命與生殖能力是緊密相連的。生物學(xué)家人為推遲了果蠅的生育年齡，發(fā)現(xiàn)晚育的果蠅明顯活得更久。

▲人工選擇的早育和晚育雌性果蠅的生存曲線[3]▲

果蠅的平均壽命為60天，而使壽命有明顯差異的實(shí)驗(yàn)歷經(jīng)3年，這意味著人類的極限壽命或許也會(huì)以百年甚至千年為單位進(jìn)行微小的變動(dòng)。基于醫(yī)療水平的發(fā)展、生育年齡的推遲、低出生率與過長的個(gè)體壽命，在我們看不見的未來，人類生命周期的改變必然會(huì)發(fā)生。