導(dǎo)語：人表皮生長因子受體2（HER2）與表皮生長因子受體（EGFR）同為EGFR家族成員，二者均為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的增殖驅(qū)動基因。目前，尚無針對HER2突變NSCLC的有效酪氨酸激酶抑制劑（TKI）標(biāo)準(zhǔn)治療推薦，對此類人群的有效治療是目前腫瘤領(lǐng)域面臨的難題之一。

在國際肺癌領(lǐng)域頂級盛會——世界肺癌大會（2020WCLC）召開之際，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王燕教授開展的“吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼用于 HER2突變NSCLC：一項(xiàng)II期臨床研究的中期分析”榮登大會poster presentation環(huán)節(jié)，目前的階段性成果取得了令人滿意的結(jié)果，其中客觀緩解率（ORR）為35.7%，疾病控制率（DCR）為100%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.0個月。

本報(bào)特邀王燕教授接受專訪，介紹本研究的方案設(shè)計(jì)和主要結(jié)果，并就HER2突變晚期NSCLC的治療現(xiàn)狀與治療趨勢發(fā)表見解。

王燕 教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

    主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師

    中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）第二屆理事

    中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員

    北京腫瘤防治研究會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分委會候任主任委員

    北京抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員

    北京癌癥防治學(xué)會肺癌免疫治療專業(yè)委員會副主任委員

    北京腫瘤學(xué)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員

    北京腫瘤防治研究會藥物不良反應(yīng)管理分委會常委

 《中國肺癌雜志》和《英國醫(yī)學(xué)雜志中文版》編委

王燕教授：很高興本項(xiàng)研究入選2020WCLC的poster presentation環(huán)節(jié)。對于HER2突變或擴(kuò)增的NSCLC的治療，目前尚無有效TKI標(biāo)準(zhǔn)方案推薦，國內(nèi)也沒有臨床可及的TKI類在研新藥，臨床仍存在未滿足的需求。

本項(xiàng)前瞻性、單臂、單中心臨床研究充分利用國內(nèi)可及臨床資源，以我國自主研發(fā)的泛HER TKI藥物吡咯替尼聯(lián)合抗血管生成藥物阿帕替尼，用于HER2突變或原發(fā)性擴(kuò)增的晚期NSCLC的二線或者三線治療。關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)為組織學(xué)確診為IV期NSCLC、HER2插入突變、HER2錯義突變或原發(fā)性HER2擴(kuò)增的患者，一線接受化療或EGFR TKI治療，穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移且無腦膜轉(zhuǎn)移的患者。治療方案為吡咯替尼（400mg，po，qd）聯(lián)合阿帕替尼（250mg，po，qd），直至疾病進(jìn)展。為最大化保證患者的治療效果，本研究采用Simon’s 最優(yōu)化兩階段設(shè)計(jì)，即在第一階段觀察到基本有效率后才會進(jìn)行第二階段研究。

有效性方面，在2019年3月到2020年1月之間，研究共入組14例患者，截至2020年7月末次隨訪時，ORR和DCR分別為35.7% (5/14)和100% (14/14)；中位PFS為8.0個月，中位持續(xù)緩解時間（DoR）為5.3個月。所有入組患者中，主要HER2突變類型是20外顯子插入突變A775_G776insYVMA。在14例患者中，除1例HER2 R811L伴Q820K突變外，其余13例不同HER2突變患者較基線時均觀察到腫瘤縮小，其中5例腫瘤縮小超過30%以上，達(dá)到PR。腦轉(zhuǎn)移患者和非腦轉(zhuǎn)移患者之間ORR不存在差異（40% vs 33.3%）。

安全性方面，最常見的治療相關(guān)不良事件（所有級別AE）為腹瀉（92.8%，13/14）、食欲降低（85.7%，12/14）、高血壓（71.4%，10/14）。1例患者發(fā)生3級腹瀉，未有4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生。

綜上所述，吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼在不同HER2突變的NSCLC經(jīng)治患者中，顯示出不錯的抗腫瘤活性和可接受的安全性。由于WCLC2020的摘要投稿截止日期較早，實(shí)際上本研究目前已入組了33例患者，也期待早日將最終結(jié)果呈現(xiàn)給大家。

王燕教授：HER2突變在NSCLC中屬于少見變異，中西方人群的發(fā)生率差異不大，基本均在1%~4%之間。其中，最常見突變?yōu)榈?0號外顯子非框移插入突變，最常見的氨基酸序列亞型為A775_G776 insYVMA，約占80%。也有報(bào)道常見插入亞型為G776 delinsVC，此外常見的插入突變還有P780_Y781insGSP等。對于HER2突變NSCLC的治療，目前NCCN指南推薦的藥物有DS-8201和T-DM1，其他TKI類藥物由于目前尚無高級別循證證據(jù)，因此均未受到推薦。雖然Mobocertinib（TAK-788）、Poziotinib等藥物在國際會議上也有報(bào)道最新數(shù)據(jù)，ORR大約30%左右，但由于這些藥物均未在國內(nèi)上市，目前尚不可及。

而我國自主研發(fā)的小分子TKI類藥物吡咯替尼具有良好潛力。作為一種新型口服泛HER家族的不可逆TKI，吡咯替尼可通過與胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，阻止腫瘤細(xì)胞內(nèi)HER2的異源二聚體形成，抑制其自身的磷酸化，阻斷下游信號通路的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。由周彩存教授牽頭開展的吡咯替尼治療二線及以上HER2突變晚期NSCLC的研究結(jié)果于2020年刊登在JCO上，該研究結(jié)果顯示，吡咯替尼單藥治療ORR為30.0%，mPFS為6.9個月，mOS為14.4個月，且不同HER2突變類型亞組均顯示出良好的ORR。相較而言，本中心開展的研究入組患者很大部分為三線及以上治療，單從目前的數(shù)據(jù)來看，ORR略優(yōu)于單藥研究結(jié)果，提示吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼方案具有良好的應(yīng)用潛力。

總體來說，對于HER2突變NSCLC，除了目前NCCN指南推薦的2個抗體偶聯(lián)藥物以外，目前沒有任何一個小分子TKI得到推薦。從這一角度來看，本研究呈現(xiàn)出的出色數(shù)據(jù)更加令人對其最終結(jié)果保持期待。

王燕教授：HER2突變NSCLC的治療難點(diǎn)較多，個人認(rèn)為目前亟待解決的問題有以下幾點(diǎn)。

其一，HER2突變在NSCLC中的發(fā)生率較低，因此在檢測上對臨床提出了較高要求，大多均需要通過NGS等檢測手段才能明確突變類型。而由于HER2突變類型較多，同一類型還包含多種不同突變位點(diǎn)，現(xiàn)有藥物針對不同突變位點(diǎn)人群的療效是否有所差異，目前尚不清楚。因此，精準(zhǔn)篩查并明確HER2突變類型，再進(jìn)一步評估不同藥物對不同人群的療效差異，整體上難度較大。

其二，目前指南推薦的抗體偶聯(lián)化合物的毒性較大，其與化療相比孰優(yōu)孰劣，聯(lián)合方案能夠提高療效，都有待于進(jìn)一步明確。

其三，目前小分子TKI多用于后線治療，比如既往吡咯替尼單藥研究以及本中心目前開展的吡咯替尼聯(lián)合阿帕替尼的研究等，未來能否進(jìn)軍前線治療，或者有新的聯(lián)合治療方案，這些都值得人們做更多探索。

編輯整理丨中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)  戈闖