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【期刊導讀】聚乙二醇干擾素α治療中ALT急性升高與HBsAg和HBV RNA快速下降相關(guān)

 浩穆一鼎 2021-09-16

編者按臨床治愈是目前慢乙肝患者最理想的治療目標,基于聚乙二醇干擾素α(PEG IFNα)的治療是目前追求臨床治愈的最佳策略?;赑EG IFNα的個體化治療策略不斷拓展,甚至已經(jīng)在聯(lián)合新藥治療方案的探索中。在PEG IFNα治療過程中ALT急性升高較為常見,目前已有多項研究發(fā)現(xiàn)這與更好的治療應(yīng)答有關(guān)(相關(guān)鏈接一、)。

近日,加拿大的Harry L.A. Janssen教授團隊在JVH上發(fā)表研究,發(fā)現(xiàn)在基于PEG IFNα治療的慢乙肝大型隊列中,治療期間ALT急性升高與隨后HBsAg和HBV RNA下降以及HBsAg清除有關(guān)。

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研究方法

該研究對4個涉及年齡 ≥ 16歲接受PEG IFNα治療的慢乙肝患者的國際隨機試驗進行事后分析,分別是HBV-99-01研究、PARC研究、ARES研究和PEGON研究。

療效指標如下:治療中ALT急性升高被定義為治療期間首次觀察到的ALT升高 ≥ 5 × ULN,這種ALT水平的急性升高被認為是免疫激活的標志。對于基線ALT ≥ 5 × ULN的患者則由一位經(jīng)驗豐富的研究者單獨評估和識別治療期間ALT升高 ≥ 5 × ULN。HBsAg/HBV RNA應(yīng)答定義為最終訪視時HBsAg/HBV RNA下降 ≥ 1 log10 IU/mL。HBsAg清除定義為最終訪視時HBsAg < 0.05 IU/mL。

在接受PEG IFNα治療期間,每4周進行一次常規(guī)檢查和實驗室檢測?;颊咄瓿蒔EG IFNα治療后,每隔4-12周復查,直至隨訪結(jié)束。在研究期間,接受NA治療的患者每12周隨訪一次。

患者特征

共納入651例患者,有41%(269例)患者接受PEG IFNα單藥治療,20%(130例)接受PEG IFNα和NA初始聯(lián)合治療,19%(124例)接受NA加用PEG IFNα治療,20%(128例)接受NA單藥治療。

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治療期間,在13%(83/651)的患者中共觀察到88次ALT急性升高。ALT急性升高發(fā)生的中位時間為第8周(IQR 4-12),中位ALT水平峰值為7.6 × ULN(IQR 6.2-10.5)。

研究結(jié)果

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基于聚乙二醇干擾素α治療期間發(fā)生ALT急性升高的概率高

83例患者在治療過程中至少發(fā)生過一次ALT急性升高,其中99%(82例)患者接受了基于PEG IFNα的治療。PEG IFNα單藥治療組、PEG IFNα和NA初始聯(lián)合治療組、NA加用PEG IFNα治療組和NA單藥治療組發(fā)生ALT急性升高的概率分別是18%、24%、2%和1%。接受PEG IFNα單藥治療、PEG IFNα和NA初始聯(lián)合治療的患者出現(xiàn)ALT急性升高的概率更高(P < 0.01)。

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不同治療方案下ALT急性升高的發(fā)生情況

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聚乙二醇干擾素α治療中ALT急性升高與HBsAg和HBV RNA快速下降相關(guān)

在整個隊列中,在最終訪視時有14%患者HBsAg下降 ≥ 1 log10,43%患者HBV RNA下降 ≥ 1 log10。通過分析血清ALT水平峰值與HBsAg和HBV RNA下降的關(guān)系發(fā)現(xiàn):PEG IFNα治療期間ALT急性升高與最終訪視時HBsAg和HBV RNA下降 ≥ 1 log10獨立顯著相關(guān)。經(jīng)匹配調(diào)整,多因素分析顯示:治療期間ALT急性升高是HBsAg和HBV RNA應(yīng)答的最重要的獨立預測因素(P分別為 < 0.001和0.016)。

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治療中ALT水平峰值與最終隨訪時HBsAg和HBV RNA變化之間的關(guān)系

在治療期間出現(xiàn)ALT急性升高的患者中,42%在最終隨訪時有HBsAg應(yīng)答。與未出現(xiàn)ALT急性升高的患者相比,治療期間ALT急性升高與最終隨訪時HBsAg和HBV RNA下降 ≥ 1、2和3 log10均顯著相關(guān)(P < 0.05)。

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按治療中ALT急性升高發(fā)生進行分層,達到不同HBsAg和HBV RNA下降幅度的患者占比

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HBsAg清除的患者大多發(fā)生了ALT急性升高,且HBsAg和HBV RNA下降最為明顯

獲得HBsAg清除的患者中有73%(16/22)在治療中發(fā)生了ALT急性升高。

HBsAg下降從ALT急性升高的前12周開始,持續(xù)到24周后(P < 0.001),這種下降趨勢隨著時間的推移而減弱,特別是在PEG IFNα停藥后。在NA治療期間出現(xiàn)ALT急性升高的患者中,HBsAg水平未見明顯變化,在整個研究過程中保持穩(wěn)定。

HBV RNA下降從ALT急性升高的前12周開始,持續(xù)到24周后(P < 0.001),之后有一個輕微的反彈(P < 0.001)。

HBsAg清除的患者HBsAg和HBV RNA下降最為明顯(P均 < 0.001)。未獲得HBsAg清除的患者HBsAg和HBV RNA的下降幅度雖不顯著,但在持續(xù)下降。

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PEG IFNα治療期間首次ALT急性升高的時間與HBsAg和HBV RNA的動力學變化

圖片   肝霖君有話說

以往已有多項研究顯示在PEG IFNα治療期間ALT急性升高較為常見,且能反映患者免疫應(yīng)答的激活,與較好的治療療效相關(guān)。該研究再次證實在PEG IFNα治療期間發(fā)生ALT急性升高與隨后HBsAg和HBV RNA下降以及HBsAg清除有關(guān)。發(fā)生了HBsAg清除的患者大多數(shù)在治療過程中發(fā)生了ALT急性升高。因此PEG IFNα治療過程中ALT的急性升高可以作為HBsAg清除的預測因素之一,這也在多項研究中有證實。

另外,本研究病例多來自國外早期研究,HBsAg清除病例較少,其中NA加用PEG IFNα的研究療效結(jié)果與國內(nèi)仍然存在差距,因此觀察到的ALT急性升高的比例可能也與國內(nèi)存在不同。

文獻: 

Choi HSJ, Sonneveld MJ, Farag MS, et al. Effects of on-treatment ALT flares on serum HBsAg and HBV RNA in patients with chronic HBV infection[J]. J Viral Hepat, 2021.

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