眾所周知，我們的大腦和消化道的關(guān)系是非常密切的，比如，當(dāng)我們感到緊張時(shí)，可能會(huì)引起胃部不適；再比如饑餓的狀態(tài)下，更容易導(dǎo)致情緒焦慮等。這說明駐扎在腸道的菌群會(huì)對(duì)大腦的行為進(jìn)行影響，但也只是找到了兩者的相關(guān)性，但對(duì)于其中的因果關(guān)系，至今也沒有明確的答案。

因此，在科研界也流行著一句順口溜——“遇事不決，量子力學(xué)； 機(jī)制難尋，腸道菌群”。

雖說是句調(diào)侃的話，但也在側(cè)面說明一定的道理：通過識(shí)別某些特定的腸道菌，發(fā)掘菌群與大腦之間的聯(lián)系，印證腸道菌群是否是某些神經(jīng)性疾病的誘因，這樣就可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來預(yù)防或治療這些難以攻克的大腦疾病。

但腸道菌群與大腦之間的這種復(fù)雜的相互作用，很難在老鼠等動(dòng)物身上進(jìn)行模擬，因?yàn)樗鼈兊纳硐到y(tǒng)與人類之間的差別十分巨大。

為了更好的模擬腸腦軸，《Science Advances》近期發(fā)表了一篇文章 “ Human physiomimetic model integrating microphysiological systems of the gut, liver, and brain for studies of neurodegenerative diseases  ” 中報(bào)道，麻省理工學(xué)院研究人員開發(fā)了一種可模擬腸腦軸的“多器官芯片”系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含腸、肝、腦、免疫等多個(gè)組織器官部件的體外模擬系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)大腦、肝臟和結(jié)腸之間的相互作用。

腸-腦軸芯片

我們知道，帕金森病（PD）是神經(jīng)退行性疾?。∟D）的典型，與腸道微生物和全身免疫功能相關(guān)，其病因尚未明確，同時(shí)也沒有有效的療法。PD作為晚期發(fā)作的慢性神經(jīng)退行性疾病，在神經(jīng)元遭受明顯損害后，會(huì)聚集大量錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白，并會(huì)導(dǎo)致大腦喪失對(duì)運(yùn)動(dòng)控制的能力。早在幾年前，Sarkis Mazmanian教授的研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸與小鼠帕金森病之間存在聯(lián)系，該研究表明細(xì)菌所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸會(huì)加速疾病的發(fā)展，但在無菌小鼠中卻沒有那么快。因此，麻省理工的團(tuán)隊(duì)想利用器官芯片技術(shù)來進(jìn)一步的探索。

該研究團(tuán)隊(duì)利用器官芯片技術(shù)平臺(tái)開發(fā)了腸-肝-大腦微生理系統(tǒng)來研究帕金森病（PD）中的腸-肝-腦互作。該系統(tǒng)將腸胃和肝臟的微生理系統(tǒng)與人源多功能干細(xì)胞衍生的腦器官進(jìn)行連接，同時(shí)在培養(yǎng)過程中，在培養(yǎng)基中加入CD4+ T細(xì)胞循環(huán)，來模擬帕金森患者的病理模型。并通過該模型發(fā)現(xiàn)，腸-肝-腦之間的互作會(huì)增強(qiáng)大腦神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)成熟特征基因的表達(dá)。通過加入腸道微生物相關(guān)的短鏈脂肪酸（SCFA）可以增加PD患者病理相關(guān)基因的表達(dá)。

該器官芯片系統(tǒng)，為3個(gè)重復(fù)單元，每個(gè)單元有腸、肝、以及大腦MPS，該系統(tǒng)具有按照生理縮放比例的精確流量控制。同時(shí)，具有獨(dú)立的液體混合系統(tǒng)和電路系統(tǒng)。

首先，通過對(duì)腦微生理系統(tǒng)、腦微生理系統(tǒng)+腸肝系統(tǒng)、腦微生理系統(tǒng)+腸肝系統(tǒng)+免疫細(xì)胞三種模式的比較發(fā)現(xiàn)，含有免疫細(xì)胞以及腸肝系統(tǒng)的腦生理模型中的有助于成熟神經(jīng)元體內(nèi)平衡的相關(guān)基因，如GAP43和CNR1等有所增加，在有Treg/TH17免疫細(xì)胞存在的情況下，相互作用期間，神經(jīng)元成熟度的增強(qiáng)將更加明顯。同時(shí)相關(guān)的細(xì)胞因子異丙胺、干擾素等水平也在顯著增加，這表明免疫的相互作用，可以促使大腦膠質(zhì)細(xì)胞的成熟。

在轉(zhuǎn)錄和代謝特征上，也驗(yàn)證了這一點(diǎn)，通過使用帶有PD的A53T相關(guān)突變的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞來建立PD腦芯片，由于這種突變會(huì)導(dǎo)致α-突觸核蛋白的積累，從而損害神經(jīng)元并引起腦細(xì)胞炎癥。

該P(yáng)D腦芯片具有PD相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和代謝特征，如該P(yáng)D腦芯片中的CYP26B1的表達(dá)顯著增加，GNPMB是一種糖蛋白，同PD患者一樣，也是過度表達(dá)。同時(shí)PD腦芯片中也存在豐富的間質(zhì)酸和肌酸代謝?？傊?，上述結(jié)果表明該P(yáng)D腦芯片達(dá)到了PD的基本代謝和轉(zhuǎn)錄。

通過加入短鏈脂肪酸（SCFA）發(fā)現(xiàn)，可以有效的減少相關(guān)PD炎癥因子的水平，通過PCA分析發(fā)現(xiàn)，不管有沒有免疫細(xì)胞Treg/TH17細(xì)胞的加入都會(huì)看到樣本數(shù)據(jù)有一定的偏移。TH17細(xì)胞是在炎癥條件下可穿過血腦屏障的淋巴細(xì)胞之一，其產(chǎn)生的IL-17有助于PD的發(fā)展，但SCFA的加入可以促進(jìn)Terg細(xì)胞的分化，并增加T 細(xì)胞的效應(yīng)功能。

通過對(duì)比有無免疫細(xì)胞的情況下，加入SCFA后，來對(duì)PD腦芯片中與病理相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，SCFA對(duì)PD腦芯片在轉(zhuǎn)錄水平上的影響表現(xiàn)出不同的機(jī)制，如蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的PABPC1、蛋白質(zhì)分解相關(guān)的SERPINA3等基因上調(diào)，這樣的結(jié)果導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞激活，導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊水平升高。

同時(shí)，在相同條件下，Terg/TH17細(xì)胞和SCFA的存在顯著增強(qiáng)病理相關(guān)的小膠質(zhì)（DAM），特別是依賴TREM2階段DAM的相關(guān)基因的上調(diào)。

同時(shí)麻省理工的團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在SCFA作用下的一些PD腦芯片的獨(dú)特轉(zhuǎn)錄變化，SCFA對(duì)PD腦芯片的影響相比于對(duì)照組而言，影響更大。也就是說，在健康腦細(xì)胞而言，短鏈脂肪酸對(duì)于腦細(xì)胞是有利的，不僅可以增加神經(jīng)元細(xì)胞的成熟度，可以增強(qiáng)免疫功能，促進(jìn)神經(jīng)元相關(guān)功能基因的表達(dá)。

但在PD腦芯片中，正好相反，SCFA可以減少與神經(jīng)發(fā)生的相關(guān)通路，同時(shí)增加了與神經(jīng)退行性病理學(xué)相關(guān)的基因表達(dá)。

總而言之，短鏈脂肪酸可以通過腸道來影響神經(jīng)元，但這種影響在健康腦細(xì)胞和患病腦細(xì)胞之間是不一樣的，對(duì)于健康細(xì)胞而言，短鏈脂肪酸的存在可以有效幫助腦細(xì)胞成熟，但對(duì)于患病腦細(xì)胞而言，這種有益的作用就沒有了，相反，帶來的更多的是蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和細(xì)胞死亡。

在該文章，首先實(shí)現(xiàn)了在體外通過構(gòu)建腸腦軸來實(shí)現(xiàn)大腦體外模型特征，這一點(diǎn)就很值得稱贊，同時(shí)腸細(xì)胞也采用的是正常的結(jié)腸組織HC176，這同時(shí)也將免疫細(xì)胞和干細(xì)胞誘導(dǎo)的腦細(xì)胞帶入到該系統(tǒng)中，來增強(qiáng)系統(tǒng)的生理完整性。

但該文章僅僅是利用了腸道細(xì)菌所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸來進(jìn)行驗(yàn)證，并沒有加入真正的腸道細(xì)菌來驗(yàn)證這種模型的作用，小編猜測(cè)可能有兩個(gè)原因，一是加入腸道菌會(huì)由于無法控制細(xì)菌的擴(kuò)增導(dǎo)致整個(gè)系統(tǒng)的崩潰，二是該系統(tǒng)是開放式系統(tǒng)，無法對(duì)厭氧菌進(jìn)行測(cè)試。

但該腸腦軸模型已經(jīng)很厲害了，這種新穎的模式已經(jīng)可以模擬腸道微生物對(duì)大腦的和帕金森病的模擬，來揭示一些腸道微生物與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)。

參考文獻(xiàn)：

Publisher URL：https://pubmed.ncbi.nlm./33514545/

DOI：10.1126/sciadv.abd1707

編輯｜harry ；grimmi     校對(duì)｜zmin 

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