血脂異常和脂蛋白異常血癥

重點(diǎn)難點(diǎn)

掌握

分型、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則

熟悉

脂蛋白分類、篩查標(biāo)準(zhǔn)和常用藥物

了解

危險(xiǎn)評(píng)估的方法、藥物聯(lián)用原則和特殊人群血脂管理

不同ASCVD危險(xiǎn)人群降LDL-C/非-HDL-C治療達(dá)標(biāo)值（mmol/L）

t  調(diào)脂首選他汀類藥物

?  建議根據(jù)病人血脂基線水平使用中等強(qiáng)度他汀作為起始劑量，根據(jù)個(gè)體療效和耐受情況調(diào)整劑量；若TC水平不能達(dá)標(biāo)，考慮與其它藥物（如依折麥布）聯(lián)合使用，可獲得安全有效的調(diào)脂效果

?  經(jīng)他汀治療后，如非-HDL-C仍不達(dá)標(biāo)，可考慮與貝特類藥物或高純度魚油制劑聯(lián)合使用。當(dāng)血清TG≥1.7mmol/L時(shí)，首先應(yīng)用非藥物干預(yù)措施，包括治療性飲食、減輕體重、減少飲酒、戒烈性酒等。對(duì)于嚴(yán)重高TG血癥（空腹TG≥5.7mmol/L）病人，應(yīng)首先考慮使用降TG和VLDL-C的藥物（如貝特類、高純度魚油或煙酸）。對(duì)于HDL-C＜1.0mmol/L病人，主張控制飲食和改善生活方式

治療性生活方式干預(yù)

t  血脂異常明顯受飲食和生活方式影響。控制飲食和改善生活方式是治療血脂異常的基礎(chǔ)措施。無論是否選擇藥物治療，都必須堅(jiān)持生活方式干預(yù)

?  飲食控制：改善飲食結(jié)構(gòu)，根據(jù)病人血脂異常的程度、分型以及性別、年齡和勞動(dòng)強(qiáng)度等制訂食譜

?  增加運(yùn)動(dòng)：每天30min中等強(qiáng)度代謝運(yùn)動(dòng)，每周5～7天，保持合適的體重指數(shù)（BMI:20.0～23.9kg/m2）。對(duì)于ASCVD病人應(yīng)通過運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)充分評(píng)估其安全性

?  其他：戒煙、限鹽、限制飲酒、禁烈性酒

藥物治療

t  他汀類：他汀類藥物競(jìng)爭(zhēng)性抑制體內(nèi)CH合成限速酶（HMG-CoA還原酶）活性，減少CH合成，同時(shí)上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速LDL分解代謝，還可抑制VLDL合成?？娠@著降低血清TC、LDL-C和ApoB，也在一定程度上降低TG，并輕度升高HDL-C。他汀類降低冠心病死亡率和病人總死亡率。他汀治療后，LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)降低20%。他汀治療也能使基線CH不高的高危人群受益

t  他汀類藥物適用于高CH血癥、混合性高脂血癥和ASCVD。目前國內(nèi)臨床常用的他汀和每天劑量范圍：洛伐他?。╨ovastatin，10～80mg），辛伐他?。╯imvastatin，5～40mg），普伐他汀（pravastatin，10～40mg），氟伐他?。╢luvastatin，10～40mg），阿托伐他?。╝torvastatin，10～80mg），瑞舒伐他?。╮osuvastatin，10～20mg）。不同種類與劑量的他汀降CH幅度存在較大差別

t  腸道CH吸收抑制劑

?  依折麥布（ezetimibe）口服后被迅速吸收，結(jié)合成依折麥布葡萄醛甘酸，作用于小腸細(xì)胞刷狀緣，抑制膽固醇和植物固醇吸收。適用于高CH血癥和以TC升高為主的混合性高脂血癥，單藥或與他汀類聯(lián)合使用

t  普羅布考

?  普羅布考（probucol）滲入到LDL顆粒核心中影響脂蛋白代謝，促進(jìn)LDL通過非受體途徑清除，降低TC和LDL-C。普羅布考明顯降低HDL-C，但被認(rèn)為可改變后者的結(jié)構(gòu)和代謝，提高其逆向轉(zhuǎn)運(yùn)CH的能力。適用于高CH血癥，尤其是HoFH和黃色素瘤病人

t  膽酸螯合劑

?  屬堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽汁酸不可逆結(jié)合，阻斷膽酸的腸肝循環(huán)，促使膽汁酸隨糞便排出，減少CH的重吸收。適用于高CH血癥和以TC升高為主的混合性高脂血癥

t  貝特類

?  激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和LPL，降低血清TG、升高HDL-C水平，促進(jìn)VLDL和TG分解以及CH的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。適用于高TG血癥和以TG升高為主的混合型高脂血癥

t  煙酸類

?  煙酸（nicotinicacid）也稱維生素B₃，其調(diào)脂作用可能與抑制脂肪組織中酯酶活性、減少游離脂肪酸進(jìn)入肝臟、減少VLDL分泌有關(guān)。大劑量使用時(shí)可降低TC、LDL-C和TG，升高HDL-C。適用于高TG血癥和以TG升高為主的混合型高脂血癥，糖尿病病人一般不宜使用。阿昔莫司副作用較少

t  高純度魚油制劑

?  魚油主要成分為n-3長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，其調(diào)脂機(jī)制尚不清楚，降低TG和輕度升高HDL-C，對(duì)TC和LDL-C無影響。適用于高TG血癥和以TG升高為主的混合型高脂血癥

t  新型調(diào)脂藥物

?  ApoB₁₀₀合成抑制劑：米泊美生（mipomersen）是針對(duì)ApoBmRNA的反義寡核苷酸，通過抑制ApoB轉(zhuǎn)錄減少VLDL合成和分泌，可使LDL降低25%

t  新型調(diào)脂藥物

?  前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑：通過抑制PCSK9阻止LDL受體降解，從而促進(jìn)LDL-C的清除。臨床研究顯示，PCSK9單抗單獨(dú)或與他汀聯(lián)合使用均明顯降低血清LDL-C（40%～70%），同時(shí)改善HDL-C、Lp（a）等指標(biāo)

?  微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑：洛美他派（lomitapide）于2012年被FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療HoFH，可使LDL-C降低達(dá)40%。不良反應(yīng)發(fā)生率較高，主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高和脂肪肝

t  中藥

?  治療基本原則是化痰、活血、理氣。具有調(diào)脂作用的中藥有山楂、苦丁、絞股藍(lán)、石菖蒲等，可選用具有降脂作用的中成藥有血脂康、脂必妥、蒲參膠囊等。中藥可與其它調(diào)脂藥物聯(lián)用

t  調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用

?  聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)在于提高血脂達(dá)標(biāo)率和降低不良反應(yīng)發(fā)生率。聯(lián)合方案須依據(jù)病人血脂異常的分型、藥物調(diào)脂作用機(jī)制以及藥物的其他作用特點(diǎn)等制定，多由他汀類與另一種作用機(jī)制不同的調(diào)脂藥物組成

?  他汀類與依折麥布：高CH血癥病人如對(duì)中等強(qiáng)度他汀治療血脂不達(dá)標(biāo)或不耐受，可考慮聯(lián)合應(yīng)用依折麥布

?  他汀類與貝特類：他汀類與貝特類聯(lián)用能更有效降低LDL-C和TG水平，同時(shí)升高HDL-C，尤其適用于高危心血管病病人他汀治療后仍存在TG或HDL-C控制不佳者。他汀與非諾貝特聯(lián)用可使高TG伴低HDL-C血癥病人心血管獲益

t  他汀與n-3脂肪酸

?  可用于治療混合型高脂血癥，不增加各自的不良反應(yīng)。由于大劑量n-3不飽和脂肪酸可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不宜長(zhǎng)期應(yīng)用

其他治療措施

t  脂蛋白血漿置換

?  是FH（尤其是HoFH）的重要輔助治療措施，可使LDL-C降低55%～70%。最佳治療頻率為每周1次。也用于極個(gè)別對(duì)他汀類藥物過敏或不能耐受的嚴(yán)重難治性高膽固醇血癥者。該治療價(jià)格昂貴，有創(chuàng)且存在感染風(fēng)險(xiǎn)

t  手術(shù)治療

?  對(duì)極嚴(yán)重的高膽固醇血癥，如HoFH或?qū)λ幬餆o法耐受的嚴(yán)重高膽固醇血癥病人，可考慮手術(shù)治療，包括部分回腸末段切除術(shù)、門腔靜脈分流術(shù)和肝臟移植術(shù)等

治療過程的監(jiān)測(cè)

t  調(diào)脂治療一般是長(zhǎng)期的，甚至是終生的。不同個(gè)體對(duì)同一治療措施或藥物的療效和副作用差異很大，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血脂水平及其它相關(guān)指標(biāo)。非藥物治療者，開始3～6個(gè)月應(yīng)復(fù)查血脂，如達(dá)標(biāo)則繼續(xù)非藥物治療，但仍需每6～12個(gè)月復(fù)查1次。首次服用調(diào)脂藥物者，應(yīng)于用藥6周內(nèi)復(fù)查血脂、轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶；如血脂達(dá)標(biāo)且無不良反應(yīng)，逐步減為每6～12個(gè)月復(fù)查1次；如血脂未達(dá)標(biāo)且無不良反應(yīng)，每3個(gè)月復(fù)查1次。如治療3～6個(gè)月血脂仍未達(dá)標(biāo)，應(yīng)調(diào)整藥物劑量或種類，或聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的調(diào)脂藥物。每次調(diào)整藥物種類或劑量均需在6周內(nèi)復(fù)查血脂、轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶

特殊人群血脂異常的管理

t  糖尿病

?  糖尿病合并血脂異常主要表現(xiàn)為TG升高、HDL-C降低、LDL-C升高或正常。調(diào)脂治療可以顯著降低糖尿病病人發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)。糖尿病病人血脂異常應(yīng)按照ASCVD危險(xiǎn)評(píng)估流程進(jìn)行危險(xiǎn)分層干預(yù)管理，并根據(jù)心血管疾病危險(xiǎn)程度確定LDL-C達(dá)標(biāo)值。40歲及以上糖尿病病人血清LDL-C水平應(yīng)控制在2.6mmol/L以下、HDL-C在1.0mmol/L以上。用藥首選他汀類藥物，如合并高TG伴或不伴低HDL-C者，可采用他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用

t  高血壓

?  調(diào)脂治療能夠使多數(shù)高血壓病人獲益，特別是在減少冠心病事件方面。對(duì)于收縮壓＞143.5mmHg的亞組人群，他汀與降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，使心血管危險(xiǎn)下降更為顯著。中等危險(xiǎn)的高血壓病人均應(yīng)啟動(dòng)他汀治療，根據(jù)不同危險(xiǎn)程度確定調(diào)脂達(dá)標(biāo)值

t  代謝綜合征

?  代謝綜合征的主要防治目標(biāo)是預(yù)防ASCVD以及2型糖尿病，對(duì)已有ASCVD者要預(yù)防心血管事件再發(fā)。原則上應(yīng)先啟動(dòng)生活方式治療，如果不能達(dá)標(biāo)，則應(yīng)針對(duì)各個(gè)組份采取相應(yīng)藥物治療。代謝綜合征血脂代謝紊亂的治療目標(biāo)是LDL-C＜2.6mmol/L、TG＜1.7mmol/L、HDL-C≥1.0mmol/L

t  慢性腎臟疾病（CKD）

?  CKD常伴隨血脂代謝異常并促進(jìn)ASCVD的發(fā)生。在可耐受的前提下，推薦CKD病人接受他汀類治療。治療目標(biāo)：輕、中度CKD者LDL-C＜2.6mmol/L，非-HDL-C＜3.4mmol/L；重度CKD、CKD合并高血壓或糖尿病者LDL-C＜1.8mmol/L，非-HDL-C＜2.6mmol/L。推薦中等強(qiáng)度他汀類治療，必要時(shí)聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑

? CKD病人是他汀類引起肌病的高危人群，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與他汀劑量密切相關(guān)，故應(yīng)避免大劑量應(yīng)用。中等強(qiáng)度他汀治療LDL-C不能達(dá)標(biāo)時(shí)，推薦聯(lián)合應(yīng)用依折麥布。貝特類可升高肌酐水平，在中重度CKD病人中與他汀聯(lián)用時(shí)，可能增加肌病風(fēng)險(xiǎn)

本章小結(jié)：

t  血脂異常（dyslipidemia）通常指血清中膽固醇（CH）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低。由于在血漿中脂質(zhì)以脂蛋白的形式存在，血脂異常表現(xiàn)為脂蛋白異常血癥（dyslipoproteinemia）

t  原發(fā)性血脂異常原因不明，是遺傳與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，而繼發(fā)性血脂異常多源于一些疾病通過不同機(jī)制影響脂質(zhì)或脂蛋白的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝等環(huán)節(jié)，或者些藥物長(zhǎng)期應(yīng)用

t  黃色瘤、早發(fā)性角膜環(huán)和眼底改變以及動(dòng)脈粥樣硬化是血脂異常的臨床表現(xiàn)。血脂異常的診斷采用《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》關(guān)于我國血脂合適水平及異常分層標(biāo)準(zhǔn)，需要與其他疾病伴發(fā)的癥狀相鑒別。治療血脂異常要根據(jù)ASCVD危險(xiǎn)程度決定干預(yù)策略，將降低LDL-C作為首要干預(yù)靶點(diǎn)，調(diào)脂首選他汀類藥物

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