在PD-1內(nèi)卷的爭議聲中，創(chuàng)新藥出海成為方向。

出海是由內(nèi)而外，依然是一種陸地意識，然而少數(shù)創(chuàng)新藥企已經(jīng)更進一步，走得更遠。

這可能是一種終極路徑，一開始就在海外，天生具有國際化基因，然后商業(yè)化向全球鋪開，其中包括亞洲、中國。

我們在百濟神州身上看見了這種國際化稟賦，赴港IPO的阿諾醫(yī)藥也走出了極具特色的國際化路徑，一開始就瞄準國際市場。從跨國巨頭諾華、衛(wèi)材手里買全球權(quán)益的管線，直接布局全球化的注冊路徑，持續(xù)注入研發(fā)力量。

全球化是一枚放大鏡，可以讓差異化、創(chuàng)新性藥物的商業(yè)價值最大化。

01 國際化高壁壘 勇者成終極玩家

2018年底，百濟神州發(fā)起一個著名的單挑試驗，命名為ALPINE。

百濟神州BTK抑制劑澤布替尼與跨國巨頭藥物伊布替尼，不惜成本正面PK，開展頭對頭全球3期臨床研究。

海外臨床成本大約是國內(nèi)5倍，并且病人資源有限，臨床試驗競爭激烈，病人入組非常困難。在海外市場，尤其是在美國，同類藥物中，如果后來者療效不突出，很難與首創(chuàng)藥物競爭。從中國起步的公司，要突圍而出，需要能在全球展開臨床的能力，更需要用數(shù)據(jù)來證明自己的藥物更有效以及更安全。

國際化是一個美好愿景，存在高壁壘，但并不是不能實現(xiàn)。核心在于所選擇的適應(yīng)癥是否能成為同類藥的首創(chuàng)，才是真正站穩(wěn)市場的關(guān)鍵所在。

萬春醫(yī)藥最落魄時，市值僅有3.5億美元，8月4日是改變命運的一天，當晚股價上漲176%，普那布林治療晚期非小細胞肺癌國際多中心三期臨床研究成功，將向中美提交新藥上市許可申請。

海外成功，反哺國內(nèi)，8月26日，孫飄揚回歸后首次出手，恒瑞醫(yī)藥13億拿下萬春醫(yī)藥升白藥普那布林的大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨家商業(yè)化權(quán)益。

獲藥明系和泰格系背書的阿諾醫(yī)藥，是國際化先鋒，早已做好每一個細節(jié)的打造。

搭建全球化背景的核心團隊，創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼董事長路楊是一名成功的連續(xù)創(chuàng)業(yè)家。首席醫(yī)學官Lars Erik Birgerson曾在羅氏、基因泰克、百時美施貴寶及Birgerson Group擔任集團高管職位。全球臨床運營團隊負責人Tom Tang博士曾任輝瑞/Pharmacia Corporation臨床領(lǐng)導(dǎo)。全球藥物研發(fā)負責人何南海博士在美國加州大學伯克利分校獲得博士學位，擁有逾15年研發(fā)經(jīng)驗。藥物化學團隊負責人俞智勇博士在英國倫敦帝國理工學院獲得博士學位，擁有近15年的藥物化學開發(fā)經(jīng)驗。今年3月，阿諾醫(yī)藥成立新一屆科學顧問委員會，Ronald M. Evans 博士擔任主席，他是美國科學院院士、Salk研究所教授及Salk基因表達實驗室負責人。

在跟隨式創(chuàng)新盛行的前些年，阿諾醫(yī)藥選擇更具挑戰(zhàn)的道路，加入與巨頭同步的第一梯隊，爭取每一個產(chǎn)品都做到同類首創(chuàng)，由強大的研發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施提供支持，包括PAINT-2DTM平臺（免疫療法發(fā)現(xiàn)與開發(fā)平臺）及ANEAT-IdTM平臺（高效抗體識別╱開發(fā)技術(shù)）。2018年1月成立阿諾醫(yī)藥美國總部，招聘美國科研及臨床運營人員為產(chǎn)品的臨床啟動和執(zhí)行，以及未來潛在的國際銷售提供支持與幫助。

阿諾醫(yī)藥誕生于杭州，但研發(fā)已打破界限，臨床試驗在全球各地波瀾壯闊擴展。

核心產(chǎn)品AN2025 (buparlisib)與紫杉醇聯(lián)用于治療抗PD1治療失敗后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌（HNSCC）的III期多中心臨床試驗正在進行，在全球150個臨床中心招募480多名患者，涵蓋北美洲、歐洲及亞洲共超過15個重要市場。另一個核心產(chǎn)品AN0025在美國及法國已有患者入組。可靜脈注射的溶瘤病毒已完成2期臨床試驗，并取得FDA快速通道資格，安全性已在超過1000名患者的臨床試驗中得到證實。口服小分子PD-L1抑制劑在今年6月獲FDA發(fā)出的IND許可準許用于治療晚期腫瘤。

阿諾醫(yī)藥研發(fā)管線

02 全球首創(chuàng)的力量

打開海外市場的根本力量，在于產(chǎn)品的同類首創(chuàng)。

期望新生代藥企在起步階段立即自研一批首創(chuàng)管線，是過于理想化了。務(wù)實的做法是引進+自研，高效進行轉(zhuǎn)化。阿諾醫(yī)藥4個臨床階段藥物，每個都是各自領(lǐng)域的全球首創(chuàng)(First-in-class)。

這是如何做到的？阿諾醫(yī)藥的引進模式有一定啟示性。

再鼎醫(yī)藥的合作方多是中小型藥企，引入的管線多限于大中華區(qū)權(quán)益，而阿諾醫(yī)藥直接從跨國巨頭諾華、衛(wèi)材手里買管線，并且是全球權(quán)益，對原研藥的臨床再開發(fā)。未來商業(yè)化有更高的天花板。

這種License-in已經(jīng)超越傳統(tǒng)的商業(yè)化代理，重點是持續(xù)注入研發(fā)力量，由阿諾醫(yī)藥主導(dǎo)后期臨床試驗，探索藥物聯(lián)用，開發(fā)新適應(yīng)癥，最大程度釋放產(chǎn)品商業(yè)價值。

阿諾醫(yī)藥也有強勢的自研產(chǎn)品，同時為單藥療法及新型聯(lián)合療法而開發(fā)，搭建高度差異化的產(chǎn)品組合。

AN2025（泛P13K抑制劑）：FDA快速通道資格，2023年提交NDA申請，預(yù)期成為治療抗PD1治療失敗后的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HNSCC（頭頸鱗癌）的同類首創(chuàng)藥物，有可能囊括全球PD-(L)1失敗病人的龐大市場。全球有5種獲批準商業(yè)化的PI3K抑制劑，但均不適用于治療HNSCC，全球有4種治療實體瘤的臨床階段泛P13K抑制劑，AN2025進度最快，唯一進入3期臨床階段。中國有9種治療實體瘤的臨床階段PI3K抑制劑，全部處于I期臨床階段，其中僅有阿諾的這款正在確認用于HNSCC適應(yīng)癥。

AN0025（EP4拮抗劑）：有潛力成為同類首創(chuàng)的用來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的EP4拮抗劑，靶向多種實體瘤，與化放療聯(lián)用新輔助治療直腸癌適應(yīng)癥今年下半年進入臨床2期階段，與Keytruda聯(lián)用治療膀胱癌、宮頸癌、非小細胞肺癌、三陰乳腺癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌適應(yīng)癥處于臨床1b期階段。全球尚無獲批準商業(yè)化的EP4抑制劑，有4種候選藥物處于臨床試驗階段，AN0025就腫瘤治療而言進展最快。

AN1004（溶瘤病毒）：FDA快速通道資格，有潛力成為同類首創(chuàng)的用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的可靜脈注射的溶瘤病毒，市場空間巨大。靜脈注射為醫(yī)生提供較簡單及標準化的給藥方式，并有機會同時治療主要腫瘤及其他轉(zhuǎn)移性腫瘤。中國有8種治療實體瘤的臨床階段溶瘤病毒藥物，AN1004進度最快，預(yù)計明年上半年開展3期臨床試驗。

AN4005（口服小分子PD-L1）：自研進展最快產(chǎn)品，有潛力成為同類首創(chuàng)的可口服小分子PD-L1抑制劑，下一代雞尾酒免疫腫瘤療法的基石藥物。相對大分子抗體，小分子的生產(chǎn)成本較低，更容易控制不良反應(yīng)，患者有高度依從性。今年6月獲得FDA的IND批準，用于治療晚期腫瘤，明年下半年確定2期的建議用藥劑量。

03  如何實現(xiàn)海外賣藥？

商業(yè)化是新生代創(chuàng)新藥企的成人禮。

阿諾醫(yī)藥已有3款處于臨床中后期的產(chǎn)品，其中AN2025將于2023年起向全球多個市場提交新藥上市許可申請。

同類首創(chuàng)如何在全球范圍內(nèi)達到潛在商業(yè)價值最大化？值得期待。

海外市場分為三種類型。在單一發(fā)達國家市場，比如美國，可招聘高級銷售及營業(yè)人員組建自身的核心商業(yè)領(lǐng)導(dǎo)團隊。亦可與銷售公司實現(xiàn)商業(yè)合作等方式。在復(fù)雜市場，比如日本、歐洲，可與當?shù)鼐哂杏绊懥Φ目鐕竞献?。在新興國家市場，可與具有商業(yè)化銷售實力的公司合作。

從阿諾醫(yī)藥的范本，我們了解到創(chuàng)新藥國際化的完整路徑，從同類首創(chuàng)出發(fā)，在全球鋪開臨床，持續(xù)拓展新適應(yīng)癥或雞尾酒療法釋放管線價值，最后針對不同洲際市場，自建銷售團隊，或授權(quán)合作，搶占市場份額。

國際化道阻且長，行則將至，向勇敢出發(fā)的創(chuàng)新藥企致敬。