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《細胞》:結(jié)腸癌,你居然玩挑撥離間那一套!科學家發(fā)現(xiàn),腸腫瘤內(nèi)ILC3減少會改變腸菌組成,破壞免疫穩(wěn)...

 昵稱32772025 2021-08-23

腸道微生物群,人體內(nèi)的老住客了,還是不愛消停的那種。

宿主免疫與腸道菌群之間相愛相殺的戲碼,雖然已是老生常談,但故事發(fā)展卻從不令人失望,絕對越挖越精彩!

近日,來自美國康奈爾大學的Gregory F. Sonnenberg團隊在《細胞》雜志上發(fā)表重要研究成果[1]。

他們發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌(CRC)患者的腫瘤微環(huán)境(TME)中,3型先天淋巴細胞(ILC3)數(shù)量會急劇減少,打破它與T細胞之間相互作用的穩(wěn)態(tài),這一失衡直接加劇了腸道炎癥,使原本支持I型免疫反應的腸道微生物群組成改變,而削弱了I型免疫反應,導致結(jié)腸癌發(fā)生惡性進展,并對免疫治療產(chǎn)生抵抗。

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論文首頁截圖

據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)顯示,結(jié)直腸癌是美國第四大常見的確診癌癥,每年約有15萬新發(fā)病例,造成約5萬人死亡。

科學家們很早就發(fā)現(xiàn),大多數(shù)CRC病例的發(fā)生與慢性腸道炎癥或腸道微生物群參與的炎癥途徑相關,如細胞因子白細胞介素(IL)-23以及相關的輔助性T細胞(TH)17反應[2]。此外,最近的研究表明,微生物群在控制癌癥免疫療法方面也起著關鍵作用,很大程度上會影響癌癥患者對免疫檢查點阻斷治療(ICB)的反應性[3-5]。

看到這,是不是有種想把微生物群這吃里扒外的家伙給拉入黑名單的沖動?

哎先別著急,請諸位代入微生物群的角色分析一下:你和小伙伴們費勁巴拉地在結(jié)直腸安營扎寨,好不容易適應新環(huán)境可以快樂繁衍了,卻突然叛變開始摧毀自己賴以生存的家園?這必然不符合邏輯。

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那我們大膽假設,如果是結(jié)直腸部位的微環(huán)境發(fā)生了某些變化呢?按照適者生存的游戲規(guī)則,微生物群的組成是否會為了建立新的穩(wěn)態(tài)結(jié)構而做出相應調(diào)整?故而才有了我們現(xiàn)在所看到的局面。

想要弄清楚腸道微生物群到底發(fā)生了什么,得去問問它們的“鄰居”——先天淋巴細胞(ILCs)。

ILCs是組織駐留的固有淋巴細胞家族,在調(diào)節(jié)黏膜屏障表面的宿主-微生物相互作用中起關鍵作用,其中ILC3絕對是擔當重任的種子選手。

ILC3在腸道中富集,一方面可以產(chǎn)生細胞因子IL-17和IL-22來調(diào)節(jié)與微生物群的相互作用;另一方面,ILC3還能通過與T細胞直接相互作用來調(diào)節(jié)適應性免疫反應[6-7]。

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ILC3護衛(wèi)腸道免疫穩(wěn)態(tài)的策略之一

原來結(jié)直腸手握三足鼎立的劇本??!

局面看似一片大好,但其實不然,在“微生物群-固有免疫-適應性免疫”合力構建的微生態(tài)系統(tǒng)中,ILC3是維持穩(wěn)態(tài)的核心,牽一發(fā)而動全身,對這一點,腫瘤似乎也有所察覺……

研究人員分別對癌旁組織以及腫瘤組織內(nèi)的ILC3進行了全面分析,他們發(fā)現(xiàn),與健康的癌旁組織相比,人類和小鼠CRC組織內(nèi)的ILC3都發(fā)生了明顯改變,表現(xiàn)為數(shù)量減少,并優(yōu)先定位于三級淋巴結(jié)構。

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人類CRC 組織內(nèi)ILC3數(shù)量減少,同時ILC1細胞數(shù)增加

此外,后續(xù)的分類純化以及轉(zhuǎn)錄譜分析結(jié)果顯示,腫瘤內(nèi)浸潤的ILC3居然發(fā)生了“質(zhì)”的變化,其向ILC1或幼稚樣ILC3(ex-ILC3)轉(zhuǎn)變的可塑性增強,而且亞型異質(zhì)性也發(fā)生了改變,比如在非惡性結(jié)腸腫瘤中占主導地位的NKp44 ILC3細胞數(shù)顯著降低。小鼠模型的分析結(jié)果也得出了類似的結(jié)論。

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腫瘤內(nèi)與ILC3-ILC1過渡相關的基因表達明顯上調(diào),且ILC3亞群發(fā)生變化

果不其然,ILC3成了腫瘤惡性發(fā)展的突破口。一旦ILC3發(fā)生這種“量”與“質(zhì)”的變化,便意味著昔日的“鐵三角”崩塌,腸道免疫穩(wěn)態(tài)失衡的序幕就此拉開……面對ILC3失調(diào),微生物群以及基于T細胞的適應性免疫又是如何另謀出路,才導致CRC患者的病情雪上加霜的呢?

Sonnenberg團隊發(fā)現(xiàn),與癌旁組織相比,CRC組織中T細胞與ILC3的比率增加,而且與TH17細胞數(shù)增加以及TH1細胞數(shù)降低有關。

Hepworth團隊先前已經(jīng)報道過,ILC3可以通過主要組織相容性復合物II(MHCII)限制TH17細胞功能與腸道炎癥[8],結(jié)合目前的數(shù)據(jù)來看,我們可以推測TME內(nèi)ILC3數(shù)量減少可能伴隨著腸道炎癥的發(fā)展。

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CRC組織中免疫細胞的變化

繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn),MHCII ILC3與CD4 T細胞之間的相互作用是維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)所必需的,因為二者構建的腸道環(huán)境有利于支持I型免疫反應的微生物群定植。

另外,他們發(fā)現(xiàn)ILC3特異性MHCII缺失(MHCIIΔILC3)小鼠結(jié)腸內(nèi)的TH1和T-bet CD8 T細胞顯著減少,而且結(jié)腸異型增生評分顯著增加,具體表現(xiàn)為腺癌的發(fā)生、整個結(jié)腸的異型增生程度增加以及結(jié)腸粘膜下層形成浸潤性腫瘤等。

由此證明MHCII ILC3與T細胞之間正常的相互作用可以維持TME內(nèi)的1型免疫反應,以此來限制結(jié)腸癌的進展與侵襲。

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MHCIIΔILC3小鼠結(jié)腸內(nèi)的TH1和T-bet CD8 T細胞顯著減少,且CRC發(fā)生惡性進展與侵襲

而CRC正是通過“挑撥”ILC3與CD4 T細胞之間的關系,導致二者和平友好的“會談”以失敗告終,誘發(fā)了腸道炎癥,這才迫使原本支持I型免疫反應的腸道微生物群組成發(fā)生了改變,I型免疫反應降低自然也就能解釋為什么CRC組織內(nèi)浸潤的TH1細胞會減少。

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健康腸道與CRC組織內(nèi)“微生物群-固有免疫-適應性免疫”之間相互作用的變化

之前提過,腸道微生物群被證實會影響CRC患者對ICB的應答,那么MHCII ILC3失調(diào)是否也參與了ICB治療抵抗呢?

結(jié)果也真是毫無懸念。

研究人員在MHCIIΔILC3小鼠和同窩對照小鼠身上建立了MC38皮下瘤模型,并給予抗PD-1單抗治療,可以發(fā)現(xiàn)對照組小鼠的腫瘤得到了有效控制,而MHCIIΔILC3小鼠則表現(xiàn)出顯著的抵抗性。

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抗PD-1治療無法抑制MHCIIΔILC3小鼠的腫瘤生長

最后,研究人員還發(fā)現(xiàn),炎性腸?。↖BD)患者或ILC3群發(fā)生改變的病人體內(nèi)都存在導致免疫治療抵抗的微生物群,這無疑確定了MHCII ILC3在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中的至高地位,而且還是一群身懷絕技的好衛(wèi)士——塑造腸道微生物群組成、調(diào)節(jié)適應性免疫以及防止免疫治療抵抗。

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CRC這一招挑撥離間屬實高明,但瞞天過海的本領還差些。這項研究不僅揭示了MHCII ILC3s、T細胞和微生物群之間相互作用的機制,為日后進一步與CRC斗智斗勇提供了新的思路。而且研究團隊的領袖Sonnenberg博士本尊現(xiàn)身說法:“這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么這類癌癥往往對免疫療法產(chǎn)生抵抗,從而能更好地指導ICB在胃腸道癌癥患者中的使用”。

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參考文獻:

1.   Goc J, Lv M, Bessman NJ, et al. Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer. Cell. 2021; S0092-8674(21)00888-6. doi:10.1016/j.cell.2021.07.029

2.   Grivennikov SI, Wang K, Mucida D, et al. Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature. 2012;491(7423):254-258. doi:10.1038/nature11465

3.   Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, et al. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science. 2013;342(6161):967-970. doi:10.1126/science.124052

4.   Viaud S, Saccheri F, Mignot G, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013;342(6161):971-976. doi:10.1126/science.1240537

5.   Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021;371(6529):602-609. doi:10.1126/science.abb5920

6.   Vivier E, Artis D, Colonna M, et al. Innate Lymphoid Cells: 10 Years On. Cell. 2018;174(5):1054-1066. doi:10.1016/j.cell.2018.07.017

7.   Sonnenberg GF, Hepworth MR. Functional interactions between innate lymphoid cells and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2019;19(10):599-613. doi:10.1038/s41577-019-0194-8

8.   Hepworth MR, Monticelli LA, Fung TC, et al. Innate lymphoid cells regulate CD4 T-cell responses to intestinal commensal bacteria. Nature. 2013;498(7452):113-117. doi:10.1038/nature12240

責任編輯丨BioTalker

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