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導(dǎo)語(yǔ) 納米酶是一類(lèi)具有類(lèi)酶活性的納米材料，因能夠解決天然酶穩(wěn)定性低、成本高、修飾不便、不易儲(chǔ)存等局限而受到廣泛關(guān)注，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于生物傳感、生物成像、抗菌、抗氧化、治療、環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域。近年來(lái)，納米酶被用作腫瘤治療的特異性試劑或佐劑，取得了良好的效果。研究人員認(rèn)為納米酶具有替代天然酶的潛力，如模擬酶的活性，在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生有害的ROS從而特異性的殺死腫瘤細(xì)胞而不會(huì)對(duì)周?chē)＝M織產(chǎn)生毒副作用。 高活性是納米酶發(fā)揮所需性能的先決條件之一。開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便方法以制備高活性納米酶在納米酶學(xué)領(lǐng)域具有重要意義。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員開(kāi)發(fā)了諸如調(diào)整納米酶晶面、摻雜雜原子、表面改性等方法，更直接的策略是調(diào)整納米酶活性位點(diǎn)尺寸的大小。研究表明：在一定范圍內(nèi)，隨著納米顆粒尺寸的減小，表面原子的利用率、納米催化劑的催化活性均顯著提高。酶作為一種特殊的催化劑，酶催化和化學(xué)催化具有相似的催化機(jī)制。因此，系統(tǒng)設(shè)計(jì)并構(gòu)建具有超小活性中心的納米酶是開(kāi)發(fā)高活性納米酶的一種有效策略。 近日，清華大學(xué)梁瓊麟教授課題組報(bào)道了基于金屬-配體交聯(lián)策略所構(gòu)筑的高活性納米酶。相關(guān)工作近期以“Dual Enzyme Mimics Based on Metal–Ligand Cross-Linking Strategy for Accelerating Ascorbate Oxidation and Enhancing Tumor Therapy”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials上（DOI: 10.1002/adfm.202103581）。 梁瓊麟教授及課題組簡(jiǎn)介
梁瓊麟，清華大學(xué)長(zhǎng)聘教授、博士生導(dǎo)師。梁瓊麟教授課題組以微流控芯片及其與質(zhì)譜、光譜聯(lián)用分析技術(shù)為基礎(chǔ)，發(fā)展生命分析與藥物分析新方法，開(kāi)發(fā)生物醫(yī)用新材料新器件，發(fā)明器官類(lèi)器官芯片新模型，致力于服務(wù)國(guó)家藥品質(zhì)量與安全、新藥創(chuàng)制以及中藥現(xiàn)代化研究與開(kāi)發(fā)。近年來(lái)重點(diǎn)聚焦于器官類(lèi)器官芯片、單細(xì)胞亞細(xì)胞分析及基于質(zhì)譜的多組學(xué)分析等。 梁瓊麟教授曾主持完成國(guó)家重大科技專(zhuān)項(xiàng)第一個(gè)微流控芯片藥物研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)項(xiàng)目，在器官芯片核心關(guān)鍵技術(shù)及血管、肝、腎、腸等器官芯片模型研究方面取得重要進(jìn)展；2016-2020年間以第一發(fā)明人申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利16項(xiàng)（授權(quán)8項(xiàng)），以通訊作者在Nat. Protoc.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Anal. Chem.、Lab Chip等重要學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表SCI論文60余篇（20篇IF>10）；工作以來(lái)，累計(jì)發(fā)表SCI論文180余篇，Web of Science引用6000余次，發(fā)明專(zhuān)利30余項(xiàng)；部分研究成果已在制藥企業(yè)、臨床醫(yī)院得到廣泛應(yīng)用，曾合作獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)3項(xiàng)。 前沿科研成果 基于金屬-配體交聯(lián)策略的雙酶模擬物的構(gòu)筑及其加速抗壞血酸氧化以增強(qiáng)腫瘤治療效果 清華大學(xué)梁瓊麟教授課題組報(bào)道了基于金屬-配體交聯(lián)策略所構(gòu)筑的高活性納米酶。所制備的納米酶具有高效的類(lèi)氧化酶和類(lèi)過(guò)氧化物酶的催化活性。在制備過(guò)程中，多巴胺與Fe3+交聯(lián)生成了聚多巴胺-Fe3+納米棒。聚多巴胺-Fe3+納米棒的制備過(guò)程具有無(wú)模板、一步反應(yīng)和尺寸可調(diào)等優(yōu)點(diǎn)。由于聚多巴胺-Fe3+納米棒衍生的納米材料具有超小的催化活性中心（2-3 nm）和很高的原子利用效率，該納米酶表現(xiàn)出了高效的類(lèi)酶活性。此外，該納米酶還具有比表面積大、穩(wěn)定性高和可回收等特點(diǎn)。該納米酶能夠進(jìn)一步催化抗壞血酸氧化以增強(qiáng)腫瘤的治療效果（圖1）。 圖1. 基于金屬-配體交聯(lián)策略制備的具有超小活性的納米酶及其用于加速抗壞血酸氧化以誘導(dǎo)癌細(xì)胞消融 （圖片來(lái)源：Adv. Funct. Mater.） 在抗壞血酸氧化過(guò)程中，能夠在短時(shí)間內(nèi)（18 min）產(chǎn)生大量有毒的羥基自由基（·OH）并導(dǎo)致癌細(xì)胞的快速死亡。體內(nèi)外結(jié)果均表明：納米酶的抗腫瘤治療效果顯著增強(qiáng)。該納米酶的細(xì)胞毒性研究表明：當(dāng)納米酶濃度高于100 μg/mL時(shí)，對(duì)乳腺癌細(xì)胞活力具有明顯抑制作用。這可能是該納米酶具有類(lèi)氧化酶活性和類(lèi)過(guò)氧化物酶的活性導(dǎo)致。將含有5 mmol/L抗壞血酸鈉和50 μg/mL納米酶的培養(yǎng)基用于培養(yǎng)4T1細(xì)胞時(shí)，約有90％的細(xì)胞死亡。通過(guò)瘤內(nèi)注射，在治療10天后，與注射PBS溶液的小鼠相比，注射納米酶和AA混合液小鼠的腫瘤受到明顯的抑制。腫瘤體積結(jié)果表明，抑制率達(dá)到60%。在整個(gè)治療期間，所有實(shí)驗(yàn)組的小鼠體重均未見(jiàn)明顯變化。H&E染色結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)納米酶和AA共同治療的腫瘤，相對(duì)其他組出現(xiàn)較強(qiáng)的染色質(zhì)和細(xì)胞核碎裂，這表明癌細(xì)胞的壞死和凋亡（圖2）。 圖2. 具有超小活性的納米酶用于加速抗壞血酸氧化以誘導(dǎo)癌細(xì)胞消融 （圖片來(lái)源：Adv. Funct. Mater.） 作者還研究了該納米酶催化抗壞血酸氧化的機(jī)理。作者分別利用超氧自由基檢測(cè)試劑盒、過(guò)氧化氫檢測(cè)試劑盒、羥基自由基檢測(cè)試劑盒檢測(cè)了反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的的超氧自由基、過(guò)氧化氫、羥基自由基。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在抗壞血酸鈉的氧化過(guò)程中，該納米酶通過(guò)氧化酶活性將氧氣活化為超氧自由基，之后超氧自由基在短時(shí)間內(nèi)快速的氧化抗壞血酸而產(chǎn)生大量的過(guò)氧化氫；同時(shí)，過(guò)氧化氫經(jīng)過(guò)納米酶的過(guò)氧化物酶活性轉(zhuǎn)化成強(qiáng)細(xì)胞毒性的羥基自由基并最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。此外，通過(guò)DFT理論計(jì)算進(jìn)一步證明了該反應(yīng)途徑的正確性（圖3）。 圖3. 納米酶催化抗壞血酸氧化的DFT理論研究 （圖片來(lái)源：Adv. Funct. Mater.） 這項(xiàng)工作不僅可以啟發(fā)基于金屬-配體交聯(lián)策略用于制備其他納米酶，而且可以促進(jìn)抗壞血酸作為抗腫瘤藥物用于腫瘤治療的相關(guān)研究。該論文的第一作者為清華大學(xué)博士艾永建，通訊作者為梁瓊麟教授。上述研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。 |
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