《Otoloogy & Neurotology》 2021年8月4日在線發(fā)表美國Peter L Santa Maria, Yangyang Shi, Ksenia A Aaron,等撰寫的《立體定向射外科治療前庭神經鞘瘤后的腫瘤控制-回顧性隊列研究。Tumor Control Following Stereotactic Radiosurgery in Patients with Vestibular Schwannomas - A Retrospective Cohort Study 》（doi: 10.1097/MAO.0000000000003285.）。

背景:

為了更好地指導前庭神經鞘瘤患者，有必要了解立體定向放射外科(SRS)的腫瘤控制率。

Leksell在1971年首次描述，對前庭神經鞘瘤(VS)照射已被證明是一種安全可靠的治療模式。立體定向放射外科(SRS)這個術語已經擴大到包括進行五次分割的立體定向放射治療。根據(jù)監(jiān)測流行病學和最終結果數(shù)據(jù)庫,越來越多傾向于使用放射治療來處理VSs，尤其是對小的(<2cm)VSs。

本研究的主要目的是評估我們機構的腫瘤控制率，即在SRS后沒有持續(xù)的腫瘤生長或不需要進一步治療。其次，我們的目的是評估使用SRS治療的VSs患者，除了聽力下降之外的相關并發(fā)癥。我們還強調了兩個具體的病例，說明了一些獨特的，雖然罕見的SRS并發(fā)癥；一例病人在兩次放射治療后發(fā)展為惡性周圍神經鞘膜瘤（ malignant peripheral nerve sheath tumor），一例病人由于腫瘤內出血囊性神經鞘瘤迅速擴張。

目的:

探討SRS治療后腫瘤控制率、控制因素和并發(fā)癥發(fā)生率。

方法:

三級醫(yī)院回顧性隊列研究。

隊列的SRS治療數(shù)據(jù),最常用的(87%的腫瘤)處方劑量是邊緣劑量18 Gy，三次分割，劑量使用射波刀治療,其余14例接受，最常用14Gy(2%)或13 Gy(3%)的單次分割治療或三次分割，21 Gy(5%)。總的來說，得到確認的治療方案的腫瘤覆蓋率≧95%。按覆蓋等劑量線(平均75%，范圍53-100%)、治療等劑量線(平均80%，范圍62-98%)和最大劑量線(平均22.5 Gy，范圍15-32)報告SRS處方劑量。

結果:

579例(576處)腫瘤接受SRS治療。477例患者(474處，82%)接受了1年隨訪，60%(344例)接受了3年隨訪。88%的腫瘤為初始主要的（primary）SRS, 6.7%為補救性SRS。中位隨訪時間為4.6年。3年時，在(290例中有258例)散發(fā)腫瘤中初始主要的（primary）SRS治療的腫瘤控制率為89%，而(17例中有3例)神經纖維瘤病II型的腫瘤控制率為43%。P<0.01)。我們的雙變量生存數(shù)據(jù)分析顯示，神經纖維瘤病II型，記錄到SRS治療前生長，以最大體積（maximum dimension）測量腫瘤，SRS治療作為非初始主要的治療（nonprimary）增加了控制失敗的風險。其中一例為惡性腫瘤，另一例為腫瘤內出血后迅速變化。對于接受手術搶救的腫瘤(25 / 59)，56%接受了全或近全切除術，16%術后出現(xiàn)腦脊液漏，12%出現(xiàn)新的面神經癱瘓(House-Brackmann分級VI級)，面神經預后惡化(12個月時59%的House-Brackmann分級惡化)。

其他并發(fā)癥包括2%的三叉神經痛或麻木，3%的新的眼瞼痙攣或患側面肌痙攣（blepharospasm or hemifacial spasm），0.2%的味覺消失（dysgeusia），0.6%的腦積水需要腦室腹腔分流。

討論

SRS治療前庭神經鞘瘤需要對腫瘤控制的定義標準化

正如我們所展示的，對腫瘤控制的定義可以定義為治療后缺乏持續(xù)生長和避免進一步治療。表4中我們比較了其他SRS治療100例以上VS患者的隊列。一些研究認為生長的腫瘤是受到控制的，但通過這樣做，他們應該認識到，根據(jù)他們自己的定義，在治療之前就已經控制了（Some studies consider growing tumors as controlled but by doing so should recognize, by their own definition, they were already controlled before their treatment）。由于進一步治療的風險增加和腫瘤停止再次生長的可能性，臨床醫(yī)生可能選擇在SRS治療后繼續(xù)觀察生長的腫瘤，但這些不應被認為是受到控制的。由于缺乏規(guī)范的報告，對文獻的解讀要謹慎。

發(fā)表的SRS治療隊列應有至少1年的隨訪

報道腫瘤控制的研究應只包括至少隨訪1年的患者，而不包括失敗的患者。在對患者進行隨訪和影像學檢查時，我們發(fā)現(xiàn)了其他無癥狀和未控制的腫瘤。這強調了沒有隨訪，或者病人沒有新的癥狀，不應該被解釋為腫瘤得到了控制。在SRS治療后的第一年，一些腫瘤會因腫脹而增大，然后穩(wěn)定在新的增大的尺寸。只有通過觀察才能真正定義為膨脹而不是持續(xù)增長。根據(jù)我們的隊列研究，如果沒有顯示出生長，隨訪時間至少為5年，因為這將捕獲約80%的未得到控制的腫瘤。根據(jù)我們的隊列，隨訪9年將捕獲所有未得到控制的腫瘤。值得注意的是，有報道稱腫瘤進展非常晚，這可能一直是一個考慮因素。SRS治療后不生長的腫瘤仍然保留增殖能力。通過將隨訪時間少于12個月(隨訪時間不夠長，不足以充分評估治療成功)的患者納入研究，人為地改善了結果。SRS研究也可能受到相對較小的隊列規(guī)模的限制。例如，在一篇惡性轉變的綜述中，報告了26例病例，但是沒有報告接受治療的患者總數(shù)，無法確定真實發(fā)生率。

SRS治療被證實之前有生長的腫瘤的腫瘤控制率較低

未能考慮VS的自然史是短隨訪研究的一個潛在陷阱。并不是所有的腫瘤都會生長，有些腫瘤在恢復生長之前會經歷一段平靜期(periods of quiescence)。我們已經表明，在SRS治療前不確定有生長的小腫瘤中，腫瘤控制率有所提高，而對這些患者的研究比例較高，將提供較好的總體控制率，使真正的比較變得困難。應該鼓勵研究報告SRS治療前的生長情況，特別是考慮到我們的研究和其他研究表明，在記錄到SRS治療前有生長的腫瘤中，控制率較低。SRS治療之前的生長速度程度也可能影響治療反應。我們的和其他人的研究發(fā)現(xiàn)，補救性SRS治療不太可能控制腫瘤?？偟膩碚f，有許多因素與腫瘤控制有關，這些都應該在患者咨詢關于SRS治療VS的成功情況時考慮到，而不是引用一般隊列的率。

SRS治療NF2患者的腫瘤控制率降低

與其他SRS 治療的研究相比較，NF2患者的腫瘤控制率降低?？紤]到NF2患者的生物學特性不同，這是預料之中的。任何報告100%控制率的治療研究都應該受到懷疑。由于控制率的降低和較差的聽力結果，在處理NF2時存在手術偏倚。這種偏倚必須與整個患者的需要相平衡，因為患者有多個腫瘤，可能沒有對側聽力。雖然我們的NF2隊列太小，無法發(fā)現(xiàn)差異，但在NF2中，輻射誘發(fā)的惡性腫瘤風險有可能小幅增加。

較大的腫瘤降低了SRS治療的控制率

在這項研究中，通過測量最大尺寸，腫瘤大小的增加，是腫瘤控制率的一個預測因子。這與過去聲稱與腫瘤大小無關的研究相矛盾。在我們的隊列研究中，我們還發(fā)現(xiàn)CPA大小每增加1 cm，腫瘤控制率就會降低，盡管這在統(tǒng)計學上沒有顯著意義。當了解到只有17%的管內腫瘤在觀察中可能生長時，在比較研究時應考慮到個體部位偏好的腫瘤大小的不同，特別是小的不生長 腫瘤。

SRS治療控制腫瘤的其他預測因素

這項研究表明，年齡不是一個因素。有趣的是，女性幾乎有50%的可能性是無法控制的，這一發(fā)現(xiàn)與其他研究一致。對于囊性腫瘤是否有不同的控制率，有相互矛盾的證據(jù)。目前的這項研究和其他研究發(fā)現(xiàn)，在邊緣劑量和未得到控制之間沒有差異。另一項研究表明≦13Gy的邊緣劑量被確定為一個潛在的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)可能反映出計劃治療如NF2等更具進襲性（aggressive）的腫瘤接受>18Gy (>11.32Gy SFED3)治療、補救性放療，或輔助放療的腫瘤控制降低。目前缺乏對單次分割放療和分割放療進行比較的研究。

其他并發(fā)癥

據(jù)報道，SRS的并發(fā)癥包括三叉神經和中間神經（nervus intermedius）病變、腦壞死、誘發(fā)血管病變、頭痛、耳鳴、持續(xù)性眩暈、步態(tài)障礙和腦積水。我們報告一例腫瘤內出血需要手術。SRS治療本身被認為是這種罕見病例發(fā)生的危險因素。

SRS治療后有生長的SRS治療

所有接受多次SRS治療療程的腫瘤在第二次SRS治療后均顯示生長。這與之前的報告中重復SRS治療的100%成功率形成了對比；然而，在隨訪2年以上的48例腫瘤中，只有8例腫瘤很小(平均1.3ml)，且持續(xù)生長不被認為是未得到控制。其他報道重復SRS治療具有高成功率的研究隨訪時間短或未報道。當VSs不能被SRS治療所控制時，我們提倡對大多數(shù)患者進行搶救性手術，盡管這需要根據(jù)良好的臨床判斷量身定制。這允許嘗試用不同的方式進行控制，有正式的組織學診斷，并排除惡性改變。

SRS治療后的手術

SRS治療后的搶救性手術涉及手術平面不清晰，神經愈合能力下降，使顱神經損傷的可能性增加，切除完全性降低。我們隊列中接受搶救性手術治療的患者人數(shù)較少，因此沒有任何變量可以預測不良預后(腦脊液漏、面神經分級惡化和切除完全性)。在我們的隊列中，SRS治療后的搶救性手術治療顯著增高了術后并發(fā)癥的發(fā)生率，例如，與文獻報道的初始主要的手術相比17%的患者術后腦脊液漏需要返回手術室，65%的患者面神經功能比術前功能差。在SRS治療無法控制的情況下進行次全切除術，通常被認為是面神經預后的良好策略，但在SRS治療后繼續(xù)生長的腫瘤可能更具有生物進襲性，在次全切除術后繼續(xù)生長的風險可能較高。

SRS治療后的惡性轉變及對標準的建議

所有VSs都缺乏功能性Merlin(編碼蛋白)。大多數(shù)腫瘤在退化為惡性腫瘤之前經歷多次細胞周期控制畸變。幸運的是，SRS治療后VSs的惡性腫瘤是罕見的，與分割治療相比，大多數(shù)報道的患者與單次分割治療有關。其病理常為惡性周圍神經鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor)、蠑螈瘤（triton tumor）或肉瘤(sarcoma)。有文獻記載，SRS治療垂體腺瘤繼發(fā)腦瘤的風險也會增加。NF2患者發(fā)生惡性變性的風險可能特別高。在接受SRS治療VS的NF2患者中有惡性腫瘤的報道，包括一個新生腫瘤，以及在最初的良性腫瘤中有惡性變性。對一組約350例接受 SRS治療的VS患者作評估，在單次SRS治療后，散發(fā)腫瘤的惡性轉變率為0.3%。相比之下，惡性周圍神經鞘膜瘤非常罕見，估計發(fā)病率為每年每100萬人0.017(范圍為每年0.000-0.0687)。當考慮VS的發(fā)生率時，惡性周圍神經鞘膜瘤占 VS的1 / 1041，其中約一半最初表現(xiàn)為良性VS。

Cahan等人建立了標準，Arlen等人對標準進行了修改，以定義輻射誘發(fā)的腫瘤。由于軸外CPA腫瘤幾乎普遍是良性的，因此無需治療前的組織學以進行治療，將該標準應用于VS存在固有局限性)。我們主張在判斷VS術后惡性轉變時采用獨特的標準(見表5)。我們認識到，在VS病例中，由于缺乏治療前活檢，將很少發(fā)生明確的放射誘發(fā)的腫瘤。我們報告的患者，使用我們的標準，可能是惡性轉變。我們的病例和其他文獻都支持先前要求對放療后間隔5年的要求是不合適的。SRS治療后任何VS從典型的到不典型的行為的改變都應考慮為惡性改變。

結論:

初始主要的SRS治療后絕大多數(shù)的前庭神經鞘瘤得到控制。與文獻報道的初始主要的手術相比，搶救性手術治療顯著增高了術后并發(fā)癥的發(fā)生率。

SRS治療對散發(fā)性前庭神經鞘瘤（VS）提供了良好的局部控制率(3年89%)，但對NF2腫瘤的控制率較低(43%)。在該人群中，無論是NF2型還是散發(fā)性腫瘤，較大的腫瘤大小和得到證實的SRS治療前有腫瘤生長都與較低的腫瘤控制率相關。腫瘤控制更可能發(fā)生在初始主要的SRS、散發(fā)性腫瘤、小腫瘤和那些沒有證據(jù)表明SRS治療前生長的腫瘤。在考慮SRS治療時，應仔細評估個別患者的情況和腫瘤特征。