有越來越多的證據(jù)表明，與女性相比，一些癌癥類型在男性的總發(fā)病率和死亡率較高。非生殖組織的癌癥發(fā)生在男性中的頻率更高，死亡率幾乎是女性的兩倍。

正常的男性和女性發(fā)育在性染色體和非性染色體的影響下，在性類固醇激素的作用下發(fā)生分化，而性激素也影響非生殖性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展的有多種因素，首先，吸煙占2014年美國癌癥死亡人數(shù)的30%，其中男性占62%，女性占38%。第二，肥胖導(dǎo)致了5.5-20%的癌癥，而男性患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。以體重指數(shù)≥30 kg/m2的標(biāo)準(zhǔn)衡量，男性和女性患所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)分別高出33%和22%。第三個(gè)因素是炎癥，與肥胖密切相關(guān)，在男性中比女性更常見。

了解男性和女性在癌癥發(fā)生發(fā)展中的差異是合理管理和治療病人的核心。從而能夠根據(jù)性別將患者納入治療設(shè)計(jì)并定制最優(yōu)的癌癥治療方案。

性別差異的中心是性染色體，X和Y，它們編碼女性和男性之間的核心遺傳差異。

典型XY男性和XX女性在基因表達(dá)上有著根本的差異。男性從母親那里繼承X染色體，從父親那里繼承Y染色體。女性從每個(gè)父母那里各繼承一條X染色體，但只完全表達(dá)一條染色體，稱為活躍X染色體（Xa）。

由于女性的X染色體失活（XCI）過程通常是隨機(jī)的，因此女性體內(nèi)的細(xì)胞是具有母系或父系X染色體的嵌合體。所以，女性的細(xì)胞可能表達(dá)不同的X基因庫，這與男性X基因表達(dá)的唯一母體來源形成對(duì)比。例如，具有有害的隱性X連鎖基因突變的女性，由于嵌合體而不是在所有細(xì)胞中表達(dá)，相比男性的強(qiáng)制性表達(dá)更有利。

此外，與男性相比，XCI導(dǎo)致女性X染色體甲基化水平過高。XI的啟動(dòng)子甲基化以維持XI特異性轉(zhuǎn)錄（XIST）的沉默，這種甲基化可能發(fā)生在沉默基因的啟動(dòng)子上，也可能發(fā)生在染色體基因的其它位置從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。因此，在女性Xa基因啟動(dòng)子甲基化處于較高的風(fēng)險(xiǎn)。

先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與癌癥如何在性別和年齡的影響下相互作用是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。免疫介導(dǎo)的識(shí)別、消除癌細(xì)胞的關(guān)鍵因素在性別之間存在差異，這可能會(huì)影響疾病的結(jié)局。成年女性的免疫反應(yīng)通常比男性更為強(qiáng)烈，總的來說，女性比男性更善于增加有益的急性炎癥免疫反應(yīng)。

在某種程度上，這是由于低生理水平的雌激素刺激急性炎癥細(xì)胞因子IL-6和TNF產(chǎn)生的結(jié)果，它們?cè)诟腥究刂浦衅鹬e極的作用。相反，高水平的雌激素會(huì)抑制這些細(xì)胞因子的表達(dá)，睪酮也能降低TNF的水平?？偟膩碚f，女性比男性更能有效地解決感染，這與持續(xù)暴露于慢性感染相關(guān)炎癥而產(chǎn)生的癌癥風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)應(yīng)。

值得注意的是，對(duì)癌癥的免疫防御能力隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，這在性別上是不同的。隨著年齡的增長(zhǎng)，男性和女性的T細(xì)胞數(shù)量都會(huì)減少，但老年男性的T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量減少更明顯。

性染色體影響癌癥免疫防御

性染色體影響先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Y染色體富含免疫抑制的修復(fù)基因，與抗炎的M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞特征相符。M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與腫瘤血管化增強(qiáng)、腫瘤免疫抑制和化療反應(yīng)預(yù)后差相關(guān)。因此，在男性中靶向M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可能是加強(qiáng)癌癥治療的有效方法。

在參與先天免疫和適應(yīng)性免疫的約50個(gè)X連鎖基因中，F(xiàn)OXP3是免疫抑制性的Treg的特征性標(biāo)志。FOXP3是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，對(duì)Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能至關(guān)重要。

X-連鎖Toll樣受體8（TLR8）在Treg細(xì)胞生物學(xué)中也起著核心作用，Treg細(xì)胞中TLR8的激活損害免疫抑制。在機(jī)制上，TLR8信號(hào)選擇性地抑制Treg細(xì)胞的葡萄糖攝取，觸發(fā)其衰老。靶向Treg細(xì)胞降低了對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制，TLR8激動(dòng)劑作為新的癌癥免疫療法有望成為男性的有效抗癌藥物。

X連鎖免疫基因也決定了性別差異對(duì)感染和慢性炎癥的抵抗力。在2018年新增的1810萬非生殖性癌癥病例中，男性的發(fā)病率是女性的兩倍。澳大利亞的一項(xiàng)研究表明，男性對(duì)因感染導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)也比女性高，具體來說，在癌癥診斷的第一年內(nèi)，膿毒癥的發(fā)病率較高，并且與男性患者的死亡率顯著增高相關(guān)。這可能也是肺癌和黑色素瘤手術(shù)后女性生存率高于男性的一個(gè)原因。女性對(duì)膿毒癥的保護(hù)與女性X基因庫的優(yōu)勢(shì)有關(guān)。進(jìn)一步研究不同性別感染和敗血癥的易感性，有望為合理的治療干預(yù)提供機(jī)會(huì)。

免疫調(diào)節(jié)的性別差異

X-連鎖基因TLR7在B細(xì)胞和髓系細(xì)胞中的表達(dá)，TLR7在雄性小鼠細(xì)胞中的表達(dá)高于雌性小鼠，這歸因于母本X染色體的甲基化水平較低。而相比之下，女性要么表達(dá)其母親的低甲基化拷貝，要么表達(dá)其父親的高甲基化X染色體基因，整體表現(xiàn)出比男性更低的基因表達(dá)水平。值得注意的是，在人類中，女性體內(nèi)循環(huán)的CD4+T細(xì)胞數(shù)量高于同等年齡的男性，盡管CD4+T細(xì)胞水平隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。

TLR8基因的表達(dá)也存在明顯的性別差異，TLR8在人類免疫細(xì)胞中受p53的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。這種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)水平由人類TLR8啟動(dòng)子的單核苷酸多態(tài)性控制，而女性X染色體嵌合狀態(tài)似乎會(huì)影響這種單核苷酸多態(tài)性，從而乎影響TLR8的表達(dá)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

增強(qiáng)對(duì)腫瘤的免疫力是新一輪免疫療法的核心，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）被設(shè)計(jì)用于對(duì)在逃避免疫監(jiān)視的腫瘤重新激發(fā)免疫反應(yīng)。對(duì)ICIs（如PD-1、PDL-1和CTLA-4的抑制劑）反應(yīng)顯著的性別差異在個(gè)別癌癥類型的分析中非常明顯。

與男性相比，抗PD-1或抗PD-L1治療可使NSCLC女性患者總體生存率和緩解率提高。與之相反，在結(jié)直腸癌，男性個(gè)體生存期比女性顯著延長(zhǎng)。對(duì)于皮膚黑色素瘤，在七個(gè)臨床試驗(yàn)中，有六個(gè)試驗(yàn)中男性對(duì)ICI治療（單獨(dú)或聯(lián)合抗PD-1或抗CTLA-4）的總體存活率高于女性。

此外，對(duì)ICIs反應(yīng)中性別差異的確定需要納入免疫和分子特征，并調(diào)整混雜因素，包括種族、吸煙狀況、腫瘤分期、組織學(xué)類型、腫瘤純度和診斷年齡。在以前的研究中，癌癥類型和治療方法的聯(lián)合使用導(dǎo)致無法得出明確的結(jié)論，包括入組足夠數(shù)量的女性也是最基本的。在許多研究中，女性代表性不足可能是一個(gè)問題。

性別對(duì)微生物群的影響也與ICI反應(yīng)有關(guān)。在糞便細(xì)菌多樣性升高的情況下，包括小鼠模型和黑色素瘤患者用ICIs治療的生存結(jié)果更好，而這些群落在健康女性中更高。與此相關(guān)的是，女性比男性更可能服用抗生素，而且劑量更高。在主要診斷為黑色素瘤或NSCLC的癌癥患者中，在ICI給藥前1個(gè)月內(nèi)給予抗生素可降低50%的死亡率。

放療和化療

癌癥放療和化療和治療效果和毒性反應(yīng)也存在性別差異。與男性相比，女性食管鱗狀細(xì)胞癌的放射治療顯著延長(zhǎng)了其生存期。然而，在這種癌癥類型中，女性的心臟毒性明顯低于男性。同樣，在接受頭顱放射治療的幼兒中，女孩的智商損傷比男孩大。顯然有必要擴(kuò)大這些研究，并確保這一基本治療在兩性之間得到優(yōu)化。

在一系列癌癥治療中，女性的化療毒性也明顯大于男性。通常情況下，與男性相比，女性的毒性更大，服用的劑量更少。與男性相比，女性化療毒性更大的原因是清除緩慢。女性患者往往比男性患者年齡更大（至少對(duì)于結(jié)直腸癌而言），預(yù)示著更脆弱。

有證據(jù)表明，女性比男性對(duì)化療的反應(yīng)存活時(shí)間更長(zhǎng)，這一點(diǎn)體現(xiàn)在四個(gè)主要類別：DNA交聯(lián)烷基化劑、抗代謝藥、抗有絲分裂藥和抗癌抗生素。使用烷基化鉑劑、嘧啶抗代謝藥和蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合治療的食管胃癌患者的女性總體生存率明顯提高；抗有絲分裂藥物紫杉醇治療的非小細(xì)胞肺癌，女性比男性有適度的無進(jìn)展生存期優(yōu)勢(shì)；烷基化劑替莫唑胺延長(zhǎng)了女性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期。

在藥物研發(fā)中，從一開始就將患者性別納入新療法的開發(fā)中將是有利的。為了從這些治療中獲得最佳的效益，應(yīng)將四個(gè)關(guān)鍵性差異納入未來的藥物開發(fā)策略中。

第一個(gè)是由于藥物消除遲緩而導(dǎo)致的女性藥代動(dòng)力學(xué)較男性慢。這是由于腎臟和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中藥物代謝酶表達(dá)的性別差異所致。

第二個(gè)差異涉及不同性別間化療和其他外源藥物的不同流出率。在雌性小鼠中，回腸粘膜和肝臟中ABCB1泵（MDR1）的表達(dá)受晝夜節(jié)律的影響大于雄性，這會(huì)影響其表達(dá)的幅度和持續(xù)時(shí)間。這表明女性在這些節(jié)律方面同步給藥可能提高療效并減少毒性。

第三個(gè)差異由于不同的身體組成和生理而影響功效?；隗w表面積的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案沒有考慮重要的性別差異。如女性的脂肪含量比男性高10%，血漿容量高10%，器官灌注量也比男性高。

第四個(gè)考慮是靶向兩性間具有差異的細(xì)胞群體。男性腫瘤中單核細(xì)胞來源抑制細(xì)胞的水平高于女性，這阻礙了腫瘤免疫，男性尤其受益于抗代謝藥物（例如5-氟尿嘧啶）。相比之下，女性粒細(xì)胞來源抑制細(xì)胞的循環(huán)水平高于男性，女性受益于IL-1通路阻斷（例如利洛納塞），以對(duì)抗免疫抑制并延長(zhǎng)生存。了解男性和女性之間不同癌癥敏感性的基礎(chǔ)，對(duì)于獲得有效的抗癌治療是至關(guān)重要的。

癌癥中的性別差異是不可否認(rèn)的，并伴隨著復(fù)雜的相互作用因素而出現(xiàn)。一切的基礎(chǔ)都是內(nèi)在的遺傳差異，以及重疊的表觀遺傳改變和性激素的影響。總體而言，女性的免疫防御能力強(qiáng)于男性，這就提出了一些重要的問題。例如，女性免疫能力相對(duì)更強(qiáng)，接受免疫治療會(huì)比男性產(chǎn)生更大的促進(jìn)作用，但在自身免疫方面是否會(huì)產(chǎn)生更大的風(fēng)險(xiǎn)呢？另外，免疫能力較差的男性是否會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生更顯著的反應(yīng)，因?yàn)樗麄冚^低的起點(diǎn)提供了更大的擴(kuò)展能力？此外，提高免疫的能力是否轉(zhuǎn)化為以性別依賴的方式減少慢性炎癥？

進(jìn)一步深入了解腫瘤免疫治療中性別差異的機(jī)制，在腫瘤藥物開發(fā)中納入性別因素的考量，將有助于我們回答以上問題，從而可以更有針對(duì)性的制定治療策略，實(shí)現(xiàn)男性和女性腫瘤免疫治療的最佳結(jié)果。

參考文獻(xiàn)：

1. Sex disparities matter in cancer development and therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Jun; 21(6): 393–407.