目前，COVID-19大流行的病例數(shù)已超過1億，死亡人數(shù)超過200萬。疾病的迅速傳播促使人們尋找各種潛在的治療方法，包括對(duì)已批準(zhǔn)的現(xiàn)有藥物進(jìn)行調(diào)查，以及同時(shí)開發(fā)創(chuàng)新療法，包括抗病毒藥物和被動(dòng)免疫療法。

在這種情況下，抗炎癥的單抗已經(jīng)用來控制細(xì)胞因子風(fēng)暴，盡管tocilizumab的結(jié)果各不相同。然而，通過恢復(fù)期血漿（CP）治療獲得的療效信號(hào)帶來了更高的期望，其活性物質(zhì)為多克隆中和抗體（nAb）。盡管由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化劑量以及病毒中和試驗(yàn)對(duì)nAb的不良評(píng)估，CP的療效受到質(zhì)疑，然而，良好的初步結(jié)果立即促進(jìn)了免疫血清和中和性單克隆抗體的研究和開發(fā)。

與CP和免疫血清相比，這些中和性抗體有幾個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)橹委熜钥贵w的數(shù)量限制在一個(gè)或兩個(gè)：（a）可以選擇最有效的候選抗體，IC50在納摩爾甚至皮摩爾水平；（b）更好地評(píng)估中和性抗體的劑量；c）可以去除所謂的抗體依賴性增強(qiáng)（ADE）現(xiàn)象。

中和抗病毒單克隆抗體已成功地應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，用于對(duì)抗呼吸道合胞病毒（RSV）和埃博拉病毒（EVD）。從康復(fù)患者身上提取的中和單克隆抗體，一般來說，這一過程包括幾個(gè)步驟，包括從CP供體中選擇外周血單個(gè)核細(xì)胞，分離受體結(jié)合域（RBD）特異性單記憶B淋巴細(xì)胞，克隆，轉(zhuǎn)染，最后制備單克隆抗體。通過這種方法，許多具有抗SARS-CoV-2潛在中和活性的單克隆抗體已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有14種單克隆抗體或單克隆抗體組合，有五種藥物進(jìn)入了2/3期階段的臨床試驗(yàn)。

VIR-7831（也稱為GSK4182136）是由VIR Biotechnology和GSK合作開發(fā)的一種全人源抗SARS-CoV-2單克隆抗體，來源于S309，S309是一種從2003年SARS康復(fù)的患者身上鑒定出來的抗體,    其也被證明能中和SARS-CoV-2。這種抗體結(jié)合兩種冠狀病毒共有的高度保守的表位，該表位位于棘突蛋白上，被病毒用來結(jié)合并進(jìn)入人體細(xì)胞，導(dǎo)致感染。

VIR-7831改善了藥代動(dòng)力學(xué)特性，特別是獲得延長(zhǎng)的半衰期。值得注意的是，第二種抗體，命名為VIR-7832，正在開發(fā)中，具有相同的原理。然而，它被設(shè)計(jì)成一種T細(xì)胞疫苗，因此能夠招募T淋巴細(xì)胞，然后識(shí)別并殺死SARS-CoV-2感染的細(xì)胞。

目前正在對(duì)早期COVID-19感染的患者進(jìn)行VIR-7831臨床研究，這些患者住院的風(fēng)險(xiǎn)很高（即年齡≥55歲且有肺部或心血管疾病的患者）。COMET-ICE試驗(yàn)（NCT04545060）的目的是在全球范圍內(nèi)招募20名處于導(dǎo)入期的早期癥狀性COVID-19患者和大約1300名處于擴(kuò)張期的患者。主要終點(diǎn)是在第29天時(shí)COVID-19進(jìn)展患者的比例，次要終點(diǎn)包括不良事件的發(fā)生率和對(duì)VIR-7831的抗藥物抗體（ADA）的產(chǎn)生和滴度。最終報(bào)告定于2021年7月公布，如果能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期，該藥物將于2021年第一季度上市。

LY-CoV555（也稱為L(zhǎng)Y3819253，最近命名為bamlanivimab）是由AbCellera和美國(guó)國(guó)家變態(tài)反應(yīng)和傳染病研究所（NIAID）疫苗研究中心與禮來公司合作開發(fā)的一種全人源中和性IgG1單抗。它靶向刺突蛋白的RBD。另一種單抗，LY-CoV016（也稱為L(zhǎng)Y3832479，最近命名為etesevimab），靶向不同的刺突表位，由禮來公司開發(fā)，目的是獲得與LY-CoV555的協(xié)同作用。

2020年8月，完成了LY-CoV555（NCT04411628）的1期臨床試驗(yàn)，包括24名COVID-19住院患者，并對(duì)靜脈給藥的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)進(jìn)行了評(píng)估。2期臨床試驗(yàn)BLAZE-1（NCT04427501）目前正在調(diào)查L(zhǎng)Y-CoV555和LY-CoV016聯(lián)合應(yīng)用對(duì)診斷為輕度至中度COVID-19的門診患者的療效和安全性。

BLAZE-1研究的初步結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，服用2800毫克劑量的患者在第11天（主要終點(diǎn)）的病毒載量顯著降低。29天的住院率（包括急診入院）降低（LY-CoV555組為1.6%，安慰劑組為6.3%），癥狀嚴(yán)重程度從第2天到第11天逐漸降低，耐受性良好。在三個(gè)受試劑量（700毫克、2800毫克或7000毫克）中，中間劑量觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的第11天病毒載量減少，然而這種差異可能沒有臨床意義，因?yàn)樗赡芘cCOVID-19的自然病程有關(guān)。另一方面，第 29天住院率或急診入院率的降低與療效更相關(guān)?；谶@個(gè)結(jié)果，禮來公司于2020年10月宣布了針對(duì)輕度至中度COVID-19患者聯(lián)合治療的緊急使用授權(quán)（EUA）申請(qǐng)。

正在進(jìn)行的3期試驗(yàn)BLAZE-2（NCT04497987）計(jì)劃招收2400名患者，評(píng)估在熟練護(hù)理人員、輔助生活設(shè)施工作人員和住院醫(yī)師中使用LY-CoV555預(yù)防SARS-CoV-2感染的效果。此外，2/3期的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（ACTIV-2，NCT04518410）針對(duì)門診檢測(cè)COVID-19陽性患者，評(píng)估LY-CoV555是否能夠防止感染擴(kuò)散和疾病發(fā)展。最后，ACTIV-3的3期試驗(yàn)（NCT04501978），正在與Remdesvir比較研究這種單抗的有效性和安全性。2020年10月13日，該試驗(yàn)根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，暫停了患者的登記，因?yàn)樾枰{(diào)查未明確的安全性問題。2020年10月26日，ACTIV-3的數(shù)據(jù)評(píng)估在兩組之間的安全性結(jié)果沒有顯著差異。2020年11月10日， FDA發(fā)布了一項(xiàng)針對(duì)bamlanivimab的緊急使用授權(quán)，用于治療成人和兒童患者的輕度至中度COVID-19，這是第一個(gè)授權(quán)用于臨床的nAb。

BGB-DXP593是由BeiGene和Singlomics生物制藥公司合作開發(fā)的。在北京大學(xué)基因組學(xué)高級(jí)創(chuàng)新中心，通過高通量單細(xì)胞測(cè)序?qū)謴?fù)期COVID-19患者的血液樣本進(jìn)行鑒定獲得。BGB-DXP593中和SARS-CoV-2的確切機(jī)制尚不清楚, 可能是通過抑制病毒通過ACE2進(jìn)入細(xì)胞而起作用。

BGB-DXP593正在進(jìn)行一項(xiàng)2期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（NCT04551898），以評(píng)估其對(duì)輕度至中度COVID-19患者的療效和安全性，該研究由BeiGene贊助。該研究將招募約180名參與者（18歲至65歲），他們?cè)谥委熐啊?天內(nèi)經(jīng)歷了COVID-19癥狀（如發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促、喉嚨痛、腹瀉、味覺障礙、嘔吐）。這項(xiàng)研究由四個(gè)治療組組成，其中三個(gè)被設(shè)計(jì)用來測(cè)試三種不同劑量的抗體（低、中、高劑量），一個(gè)是對(duì)照組和安慰劑。所有受試者將在第1天接受指定的治療，并在85天內(nèi)進(jìn)行安全性隨訪。主要目的是研究BGB-DXP593單劑量靜脈給藥治療輕中度COVID-19患者的安全性和耐受性；主要結(jié)果將通過鼻咽拭子中的RT-PCR來評(píng)估從基線到D8病毒擴(kuò)散的變化。在本試驗(yàn)中，從基線到d15、29和85，還將評(píng)估8個(gè)次要結(jié)果。

REGN-COV2是一種由兩種單抗（REGN10987和REGN10933，最近分別命名為imdevimab和casirivimab）組成的新型混合物，用于治療COVID-19患者和預(yù)防SARS-CoV-2感染。這種抗病毒生物制劑由Regeneron開發(fā)。

REGN10987和REGN10933同時(shí)非競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合SARS-CoV-2 RBD的不同表位，從而阻止病毒蛋白與ACE2的相互作用。REGN10933的抗原結(jié)合片段結(jié)合在RBD的頂部，幾乎完全覆蓋ACE2結(jié)合位點(diǎn)所在的區(qū)域，而REGN10987作用于RBD的一側(cè)，干擾ACE2的可能性很低。

REGN-COV2目前正在四個(gè)后期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，正在進(jìn)行招募。兩個(gè)2/3期試驗(yàn)（NCT04425629和NCT04426695）分別研究了與安慰劑相比，REGN-COV2在減少成人住院和非住院COVID-19患者病毒脫落方面的療效。這兩項(xiàng)研究將在美國(guó)、巴西、墨西哥和智利進(jìn)行，預(yù)計(jì)將招收1850名住院患者和1050名非住院患者。

對(duì)275名非住院患者的早期數(shù)據(jù)分析表明REGN-COV2降低了病毒載量，減少了緩解癥狀所需的時(shí)間。在另外的高病毒載量（大于10⁷拷貝/mL）患者中，與安慰劑組相比，REGN-COV2在7天內(nèi)的平均每日病毒載量顯著減少（0.68 log10 拷貝/mL， p<0.0001）。特別是，與安慰劑相比，用REGN-COV2治療的患者在d5時(shí)病毒載量平均降低了10倍。與安慰劑組相比，在基線檢查時(shí)所有可檢測(cè)到病毒的患者中觀察到的病毒載量減少更大（0.36 log10 拷貝/mL，p=0.0003 ）。在接受治療之前，對(duì)所有患者（n=799）進(jìn)行前瞻性測(cè)試，以評(píng)估他們是否有可測(cè)量的抗病毒抗體（血清陽性患者）或沒有（血清陰性患者）。約38%的受試者血清陽性，51%的受試者血清陰性，11%的受試者沒有確診的血清學(xué)狀況。病毒學(xué)結(jié)果以及先前分析的結(jié)果表明，血清陰性患者和/或基線時(shí)病毒載量較高的患者從REGN-COV2治療中獲益更大。數(shù)據(jù)顯示，高劑量（8克）和低劑量（2.4克）的REGN-COV2在病毒學(xué)或臨床療效方面沒有顯著差異。此外，這兩種劑量都有很好的耐受性?？傮w人群（n=799）的臨床結(jié)果顯示，抗體組合也減少了進(jìn)一步醫(yī)療護(hù)理的需要，與安慰劑相比，COVID-19相關(guān)的醫(yī)療訪視在第29天減少了57%（聯(lián)合劑量組2.8%；安慰劑組6.5%；p=0.024）。招募工作仍在進(jìn)行，預(yù)計(jì)將于2020年12月完成。

REGN-COV2也在第3階段預(yù)防試驗(yàn)（NCT04452318）中進(jìn)行測(cè)試，該試驗(yàn)對(duì)家庭接觸COVID-19患者的高危未感染受試者進(jìn)行。這項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究評(píng)估了與安慰劑相比，REGN-COV2在預(yù)防2000例有癥狀和無癥狀SARS-COV2感染方面的療效。該研究于2020年7月開始，計(jì)劃于2021年8月完成。

Regeneron與FDA分享了所有這些結(jié)果，F(xiàn)DA最近批準(zhǔn)了REGN-COV2低劑量緊急使用授權(quán)，用于患有輕度至中度COVID-19的成人，這些人有很高的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

CT-P59是由韓國(guó)疾病控制中心選定的Celltrion小組開發(fā)的一種全人源抗SARS-CoV-2單克隆抗體。CT-P59與病毒棘突蛋白的RBD結(jié)合，以抑制其與受體ACE2的相互作用，阻斷病毒的進(jìn)入。此外，CT-P59已被證明能中和D614G變體，D614G變體是最具傳染性的S蛋白突變之一。

2020年7月，一期臨床試驗(yàn)（NCT04525079）啟動(dòng)，包括32名健康受試者。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組試驗(yàn)，旨在評(píng)估CT-P59的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。2020年9月11日，Celltrion組宣布中期結(jié)果呈陽性，無明顯不良藥物事件。2020年8月，另一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)（NCT04593641），53例（18例）SARS-CoV-2輕度癥狀。到目前為止還沒有結(jié)果。

2020年9月，韓國(guó)食品藥品安全部根據(jù)1期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果，批準(zhǔn)了一項(xiàng)2/3期試驗(yàn)（NCT04602000），以評(píng)估CT-P59對(duì)COVID-19輕中度癥狀患者的安全性和療效。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組試驗(yàn)。該項(xiàng)目將招募1020名患者，他們將被分成三個(gè)治療組，兩個(gè)使用CT-P59，一個(gè)使用安慰劑。主要結(jié)果是評(píng)估從基線到第14天和第28天的治療效果。

目前正在進(jìn)行后期臨床試驗(yàn)的所有抗SARS-CoV-2單克隆抗體都是針對(duì)SARS-CoV-2刺突蛋白的中和單克隆抗體。這些藥物都是常規(guī)的全長(zhǎng)IgG。然而，IgM/IgA、基于IgY的療法、雙特異性或三特異性抗體、來源于噬菌體展示文庫的單域抗體、融合蛋白或其他形式（例如DARPin、編碼mAb的mRNA、放射療法）正在開發(fā)中，其中一些將很快在臨床試驗(yàn)中取得進(jìn)展。

除了抗體的形式，工程化也以不同的方式完成。例如，將LALA突變引入CB6的Fc部分以降低Fc介導(dǎo)的急性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。還有將中和抗體與Cas13的催化活性結(jié)合（融合蛋白），切割病毒RNA，這些藥物既能起到預(yù)防作用，又能起到抗病毒作用。

許多3期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，但即使它們的有效性得到證明，安全性也可以接受，數(shù)量可能仍無法滿足預(yù)期的巨大需求，而它們的價(jià)格可能會(huì)使醫(yī)療系統(tǒng)無法負(fù)擔(dān)這些藥物。因此，確定哪些患者可以從這些單克隆抗體中獲得最大的益處，從而最大限度地合理利用資源，將是一個(gè)優(yōu)先事項(xiàng)。

參考文獻(xiàn)：

1.Anti-SARS-CoV-2 neutralizing monoclonal antibodies: clinical pipeline. MAbs. Jan-Dec 2020;12(1):1854149.