中國臨床腫瘤學會《卵巢癌診療指南（2021年版）》更新要點

蘆葦漫漫 2021-07-23

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本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2021,37(7)：720-723

DOI：10.19538/j.fk2021070109

【引用本文】李寧，吳令英.中國臨床腫瘤學會《卵巢癌診療指南（2021年版）》更新要點［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2021,37(7)：720-723.

作者：李寧，吳令英

作者單位：國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院婦科，北京 100021

通訊作者：吳令英，電子信箱：wulingying@csco.org.cn

編者按

中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）婦科腫瘤專家委員會自2019年起出版卵巢上皮癌診治指南，并根據(jù)最新研究進展對指南每年及時進行更新。為指導(dǎo)讀者吸納更新精髓，《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》編委會特邀請國內(nèi)專家對指南更新要點進行梳理。本期首篇推出CSCO《卵巢癌診療指南（2021年版）》更新要點，以饗讀者。本文僅針對2021年卵巢癌診療指南重要的更新之處進行詳細介紹，如需了解CSCO卵巢癌診療指南全文，請登錄CSCO官網(wǎng)注冊后即可下載全部指南內(nèi)容。具體網(wǎng)址：http：//www.csco.org.cn。

卵巢癌是婦科三大常見的惡性腫瘤之一，病死率居首位。近年來，卵巢癌診治方面的臨床研究取得了豐碩的成果，對臨床治療產(chǎn)生了較大的影響。因此，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）婦科腫瘤專家委員會在2019年推出了首版卵巢上皮癌診治指南（以下簡稱為卵巢癌指南），為我國廣大從事婦科腫瘤專業(yè)的醫(yī)生在臨床診療卵巢癌的過程中提供有價值的參考。本指南的制定原則秉承CSCO系列惡性腫瘤指南的統(tǒng)一要求，即：基于循證醫(yī)學證據(jù)，兼顧診療產(chǎn)品的可及性，吸收精準醫(yī)學新進展。同時考慮到我國幅員遼闊，地區(qū)經(jīng)濟和學術(shù)發(fā)展不平衡，指南推薦的診治方法需要兼顧地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性以及腫瘤治療的社會價值3個方面，因此會更貼近我國的臨床實際。隨著更多大型Ⅲ期隨機對照臨床研究結(jié)果的發(fā)布，CSCO卵巢癌指南在2020年進行了相應(yīng)的更新，本次更新是在2020年版基礎(chǔ)上的再次更新，以體現(xiàn)CSCO指南的時效性。指南以口袋書的形式呈現(xiàn)給廣大醫(yī)務(wù)工作者，便于在臨床診治過程中隨時參考。

CSCO卵巢癌指南從卵巢癌的診斷與鑒別診斷開始，對如何選擇合適的檢查方法、確診過程的注意事項以及手術(shù)范圍、術(shù)中的注意事項等，都提出了細致、全面的建議，涵蓋了確診后如何根據(jù)病理結(jié)果確定輔助治療方案以及如何定期監(jiān)測、復(fù)發(fā)后如何治療等卵巢癌全程管理的每一個環(huán)節(jié)。本文僅針對2021年卵巢癌診療指南重要的更新之處進行詳細介紹，如需了解CSCO卵巢癌診療指南全文，請登錄CSCO官網(wǎng)注冊后即可下載全部指南內(nèi)容，具體網(wǎng)址：http：//www.csco.org.cn。

1 晚期卵巢癌一線化療后的維持治療

根據(jù)SOLO1和PRIMA研究的結(jié)果，對于BRCA1/2突變的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌，在腫瘤細胞減滅術(shù)后化療±貝伐珠單抗、且化療后達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者而言，有必要接受腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑（尼拉帕利或奧拉帕利）的維持治療［1-3］。其中，對于術(shù)后化療未聯(lián)合貝伐珠單抗且化療后經(jīng)評估達到CR者，預(yù)后較好，考慮到PARP抑制劑在這部分人群尚未納入醫(yī)保報銷范圍，因此，2020年版指南中化療結(jié)束后觀察作為Ⅱ級推薦。今年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上公布的SOLO1研究延長隨訪至5年時間的數(shù)據(jù)結(jié)果表明，中位無進展生存期（PFS）奧拉帕利組為56個月，對照組為13.8個月，HR為0.33（95%CI 0.25～0.43），再一次證實PARP抑制劑作為BRCA1/2突變的晚期卵巢癌一線維持治療用藥的必要性［4］。另外，此次報道的結(jié)果中還有一項低復(fù)發(fā)風險（分期為Ⅲ期、直接行初次腫瘤細胞減滅術(shù)無肉眼殘存腫瘤者）的亞組分析，結(jié)果表明這部分預(yù)后已經(jīng)相當不錯的患者將奧拉帕利作為維持治療，與安慰劑對照組相比，復(fù)發(fā)的風險仍然明顯降低，HR為0.38（95%CI 0.25～0.59），提示這部分患者有必要接受奧拉帕利的維持治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南在今年更新版中刪掉了有BRCA1/2突變的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)后化療期間未聯(lián)合貝伐珠單抗化療結(jié)束后達到CR者“觀察”的選項。我國從今年開始將卵巢癌一線維持治療用藥奧拉帕利也納入了醫(yī)保報銷范圍，治療費用明顯下降，故本次指南更新將晚期攜帶BRCA1/2突變經(jīng)減瘤術(shù)+化療后達到CR者“觀察”的選項刪除。臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的自身情況如既往化療中不良反應(yīng)發(fā)生情況、合并用藥、經(jīng)濟條件等，以及各地醫(yī)保政策等因素選擇PARP抑制劑的種類。

2 鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療

鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌無論是否攜帶BRCA1/2突變，在化療后達到CR或PR的患者后續(xù)可以PARP抑制劑維持治療［5-7］。在我國奧拉帕利和尼拉帕利均已有相關(guān)適應(yīng)證獲批。我國自主研發(fā)的PARP抑制劑氟唑帕利在一系列研究中顯示出良好的應(yīng)用前景。2021年SGO大會上“氟唑帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療的Ⅲ期安慰劑隨機對照研究”被選為late breaking大會發(fā)言，公布了最新的研究結(jié)果［8］。252例鉑敏感復(fù)發(fā)經(jīng)含鉑聯(lián)合化療獲得CR或PR的患者以2∶1的比例隨機分為氟唑帕利或安慰劑維持治療組。截止到2020年7月1日，中位隨訪8.5個月后的中期分析結(jié)果表明，中位PFS在氟唑帕利組和安慰劑組分別為12.9個月和5.5個月（HR 0.25，95%CI 0.17～0.36，P＜0.0001）。有BRCA1/2突變和沒有突變的亞組分析表明，氟唑帕利均有利于推遲腫瘤復(fù)發(fā)，降低復(fù)發(fā)風險，HR分別為0.14（95%CI 0.07～0.28）和0.46（95%CI 0.29～0.74）。安全性方面結(jié)果與上述研究相似，沒有發(fā)生新的嚴重不良反應(yīng)事件。這項研究結(jié)果再一次證實PARP抑制劑作為鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療有效后維持治療用藥的價值。隨著這一多中心Ⅲ期隨機對照研究結(jié)果的公布，鉑敏感復(fù)發(fā)化療有效后的維持治療用藥又增加了一個選擇。對于PARP抑制劑治療有效、但副反應(yīng)不能耐受的情況，比如乏力或惡心嚴重而影響服藥，可考慮更換另一種PARP抑制劑。新增的PARP抑制劑將為患者帶來更多獲益的機會。

3 BRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療

根據(jù)前次化療結(jié)束至本次復(fù)發(fā)的時間間隔，可將復(fù)發(fā)卵巢癌劃分為鉑敏感復(fù)發(fā)（間隔6個月以上）和鉑耐藥復(fù)發(fā)（間隔6個月以內(nèi)）。對于鉑敏感復(fù)發(fā)患者首先評估是否適合二次減瘤術(shù)，手術(shù)后或不適合手術(shù)者，均推薦含鉑的聯(lián)合方案化療。隨著PARP抑制劑在BRCA1/2突變患者中的作用得到證實，也有多項研究顯示PARP抑制劑在鉑敏感復(fù)發(fā)伴BRCA1/2突變的患者中可以替代化療［9-10］，并獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準。這對于既往有較多化療經(jīng)歷、不能耐受或不愿繼續(xù)化療的患者而言，不失為一個治療選擇。2021年Clinical Cancer Research上發(fā)表的研究中，對于既往接受過2～4線化療的BRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者而言，氟唑帕利單藥治療（150mg/次，每天2次）的客觀緩解率（ORR）達到69.9%，疾病控制率到94.7%［11］。由獨立評審委員會（Independent Review Committee）評價的中位PFS為12個月，說明氟唑帕利對于這部分患者具有較好的療效。在安全性方面，3級及以上的中性粒細胞減少、貧血及血小板減少的發(fā)生率分別為10.6%、32.7%和12.4%，沒有3級及以上的惡心、乏力發(fā)生?；诖隧椦芯拷Y(jié)果，2020年12月國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準氟唑帕利用于既往≥2線化療、有BRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的治療。另外一個PAPR抑制劑帕米帕利在2021年5月也獲批上市，用于既往≥2線化療、伴有BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)卵巢癌患者。該藥在2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學年會的報道結(jié)果表明，對于攜帶BRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌，ORR為68.3%（95%CI 57.1～78.1），中位緩解持續(xù)時間（DoR）為13.8個月（95%CI 10.97～20.73）。3級及以上的中性粒細胞減少、貧血及血小板減少的發(fā)生率分別為23.1%、25.6%和7.7%，有1例患者發(fā)生白血病［12］。根據(jù)上述研究結(jié)果及我國NMPA批準上市的藥物，2021年CSCO卵巢癌指南新增氟唑帕利和帕米帕利作為有BRCA1/2突變、既往≥2線化療的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的治療選擇。

4 鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的治療

鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌缺少有效的治療措施，其治療仍是目前臨床棘手的問題。近年來隨著靶向治療、免疫治療的進展，鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的用藥選擇有所增多，主要為非鉑單藥±貝伐珠單抗，也可根據(jù)生物標志物的狀態(tài)選擇針對相應(yīng)靶點的靶向或者免疫治療藥物。在2021年SGO大會Late breaking上公布的另外一項由筆者牽頭的多中心的隨機對照研究——APPROVE研究，為鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者增加了用藥選擇［13］。該研究在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中將多柔比星脂質(zhì)體（PLD）聯(lián)合阿帕替尼與單藥PLD的療效和安全性進行了對比。阿帕替尼是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2），發(fā)揮抗血管生成的作用。阿帕替尼在我國獲批的適應(yīng)證包括晚期或復(fù)發(fā)胃癌或肝細胞癌。

APPROVE研究的設(shè)計與貝伐珠單抗的AURELIA研究［14］有相似之處，但在入組標準上存有差異。2項研究都以鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌為研究對象，AURELIA研究排除了前次治療中進展的難治耐藥患者。但臨床上這一類患者可選擇的治療方案更少，更需要新的治療藥物，因此APPROVE研究的入組標準納入了這一部分鉑難治耐藥的患者。共計152例患者納入研究，1∶1的比例隨機分為PLD單藥組（74例）和聯(lián)合治療組（78例）。PLD的劑量均為40mg/m2，阿帕替尼為250mg，每天1次，每28 d為1個周期。中位隨訪18.5個月后，聯(lián)合治療組與單藥組的中位PFS分別為5.8個月和3.3個月［HR 0.44（95%CI 0.28～0.71），P=0.0005］，ORR分別為43.1%和10.9%（P＜0.0001），疾病控制率分別為84.6%（55/65）和57.8%（37/64）（P=0.0007），聯(lián)合治療組顯示出更好的療效。與單藥PLD相比，聯(lián)合治療組常見的副反應(yīng)除了PLD的血液性毒性外，還有抗血管生成藥物常見的副反應(yīng)，包括高血壓、手足綜合征和蛋白尿，3級及以上的發(fā)生率分別為8.1%、4.0%和2.7%。研究結(jié)果表明，對于鉑難治或耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌而言，PLD聯(lián)合阿帕替尼不失為較好的治療方案，這為鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者增加了一項治療用藥選擇?？紤]到阿帕替尼沒有卵巢癌的適應(yīng)證，PLD用藥僅在部分城市納入醫(yī)保報銷范圍，兩藥聯(lián)合的費用比較高，今年CSCO卵巢癌診治指南暫將PLD聯(lián)合阿帕替尼的方案放在Ⅱ級推薦里。本指南證據(jù)水平見表1 。CSCO卵巢癌診療指南推薦等級見表2。

總之，隨著大型臨床研究結(jié)果的公布，循證醫(yī)學證據(jù)的不斷積累，卵巢癌患者的治療效果將會逐漸改善。作為指南的編寫者，CSCO婦科腫瘤專家委員會將盡力及時對指南進行更新，使這些研究成果更快、更好的惠及廣大卵巢癌患者，為提高我國卵巢癌的整體診治水平做出貢獻。同時，我們也鼓勵患者參加合適的臨床研究，既有利于自身疾病的治療，也有助于推動卵巢癌診療持續(xù)不斷向前發(fā)展。

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