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過去幾年基于組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了許多由小開放閱讀框(smORF) 編碼的生物相關(guān)肽，這些肽（此處稱為微蛋白/microproteins）嵌入在各種不同的長鏈非編碼 RNA (lncRNA) 轉(zhuǎn)錄本中。然而，microproteins作用的機(jī)制和作用模式尚未完全表征。 近日，中科院生物物理所楊福全研究員等在J ExtracellVesicles雜志上發(fā)表文章，提供了來自神經(jīng)膠質(zhì)瘤癌細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡 (EV) 中富含microproteins的第一個實驗證據(jù)，表明EV介導(dǎo)的microproteins轉(zhuǎn)移可能代表了一種新的細(xì)胞間通訊機(jī)制。有趣的是，在檢查人血漿時，分別從純化的EV、全血漿和不含EV的血漿中鑒定出48、11 和 3 種microproteins，這表明microproteins主要富含在EV中。最重要的是，初步數(shù)據(jù)顯示膠質(zhì)瘤患者中EV-microproteins的表達(dá)譜與健康供體不同，這表明EV中的microproteins可能在識別膠質(zhì)瘤患者方面具有潛在的診斷應(yīng)用。
長鏈非編碼RNA (lncRNA) 是一個長度超過200個核苷酸的非編碼 RNA (ncRNA) 家族，最初被認(rèn)為是“垃圾 RNA”，因為它們對于大于100個氨基酸的蛋白質(zhì)沒有明顯的開放閱讀框 (ORF)。aa)。然而，過去幾年生物信息學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了許多由嵌入lncRNA轉(zhuǎn)錄本的小型開放閱讀框 (smORF) 編碼的新肽（此處稱為微蛋白microproteins）。積累的證據(jù)表明，這些microproteins在許多重要過程中發(fā)揮著不同的調(diào)節(jié)作用，例如 Ca2+穩(wěn)態(tài)、代謝、發(fā)育、應(yīng)激信號傳導(dǎo)和DNA修復(fù)。
此外，研究發(fā)現(xiàn)許多與癌癥相關(guān)的lncRNA及其編碼的功能性microproteins能夠影響腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移。如，LINC00961的降低與非小細(xì)胞肺癌患者的晚期臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較短的生存時間有關(guān)。進(jìn)一步證明LINC00961是可翻譯的。其編碼的90氨基酸長多肽，稱為“氨基酸反應(yīng)小調(diào)節(jié)多肽 (SPAR)”，可抑制溶酶體膜上氨基酸介導(dǎo)的mTORC1激活。NOBODY肽——一種由lncRNA LINC01420編碼的71個氨基酸的肽——被證明與mRNA加帽蛋白相互作用，從mRNA去除5' 帽以促進(jìn)5'-3'分解。NOBODY的水平與細(xì)胞P-body數(shù)量反相關(guān)，細(xì)胞P-body數(shù)量調(diào)節(jié)內(nèi)源性細(xì)胞無義介導(dǎo)的分解底物的穩(wěn)態(tài)。盡管該過程對腫瘤生長、發(fā)育和代謝的影響尚不清楚，但敲除LINC01420可顯著抑制鼻咽癌 (NPC) 細(xì)胞侵襲。據(jù)報道，由HOXB-AS3編碼的53個氨基酸長的保守肽的功能似乎在高度轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌、乳腺癌、鼻咽癌和卵巢癌細(xì)胞以及原發(fā)性結(jié)直腸癌 (CRC) 組織中被下調(diào)。這些microproteins的功能多樣性及其在癌癥發(fā)展中的作用引起了科學(xué)界的關(guān)注。然而，盡管有限數(shù)量的microproteins已被功能表征，但它們在癌癥中的作用機(jī)制仍未得到表征。許多問題，例如可能的作用機(jī)制，還有待探討。特別令人感興趣的是microproteins是否參與了局部或遠(yuǎn)處微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞間通訊?？紤]到腫瘤細(xì)胞利用各種細(xì)胞間通訊機(jī)制來適應(yīng)局部微環(huán)境，操縱免疫系統(tǒng)，促進(jìn)轉(zhuǎn)移，這是非常有趣的。在過去幾年中，對細(xì)胞外囊泡 (EVs) 的深入研究表明，EVs代表了一種新型的細(xì)胞間通訊模式。EVs向受體細(xì)胞提供多種生物分子，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA、mRNA、微小 RNA (miRNA) 和 lncRNA，介導(dǎo)細(xì)胞活化、表型修飾和細(xì)胞功能的重編程。值得注意的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNA被選擇性分選進(jìn)EV，以多種方式調(diào)節(jié)癌癥的發(fā)生和進(jìn)展，使lncRNA成為癌癥預(yù)測的一個深入研究的課題。因此可以想象，EV和microproteins也可能共同發(fā)揮作用，以傳播分子和信號，目的是在局部或遠(yuǎn)處改變或調(diào)節(jié)受體細(xì)胞。然而，細(xì)胞培養(yǎng)衍生的或循環(huán)的EV中是否存在microproteins，尤其是功能性microproteins仍然未知。基于MS發(fā)現(xiàn)lncRNA編碼的microproteins的工作流程示意圖
該研究采用了多種技術(shù)——包括改進(jìn)的microproteins分析工作流程和嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)——提供了細(xì)胞和循環(huán)EV中富含microproteins的第一個實驗證據(jù)，表明EV介導(dǎo)的microproteins轉(zhuǎn)移是一種新的細(xì)胞間通訊機(jī)制。此外，初步數(shù)據(jù)顯示，循環(huán)EV中富含microproteins，可用于區(qū)分膠質(zhì)瘤癌癥患者和健康供體。從膠質(zhì)瘤癌細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)衍生的EV中鑒定microproteins
Cai
T, Zhang Q, Wu B, Wang J, Li N, Zhang T, Wang Z, Luo J,Guo X, Ding X,
Xie Z, Niu L, Ning W, Fan Z, Chen X, Guo X, Chen R, Zhang H,Yang F. LncRNA-encoded microproteins: A new form of cargo in cell culture-derived and circulating extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 2021 Jul;10(9):e12123. PMID: 34276900.
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