當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月19~21日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)以線上的形式盛大召開，免疫治療仍然是腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。21日，KEYNOTE-590研究以主席研討會(huì)LBA8的形式重磅發(fā)布，研究對比了帕博利珠單抗聯(lián)合化療和化療一線治療局部晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）或Siewert 1型食管胃交界腺癌（EGJ）患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，這一聯(lián)合治療方案可顯著改善ESCC PD-L1聯(lián)合陽性評(píng)分（CPS）≥10、ESCC、PD-L1 CPS≥10和所有患者的總生存（OS）；延長ESCC、PD-L1 CPS≥10和所有患者的無進(jìn)展生存（PFS）；并提高所有患者的客觀緩解率（ORR）。

為此，本報(bào)特別邀請KEYNOTE-590研究的中國leading PI沈琳教授，深度解讀研究結(jié)果，梳理免疫治療在食管癌領(lǐng)域的循證之路，以期為未來食管癌的診療指明方向。本文整理訪談精粹，以饗讀者 。

沈琳 教授

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長

北京市腫瘤防治研究所副所長

消化腫瘤內(nèi)科主任、I期臨床試驗(yàn)病房主任

2019年北京學(xué)者

亞洲胃癌診療指南及GIST診療指南中國起草者

國家衛(wèi)健委胃癌/結(jié)直腸癌診療規(guī)范的執(zhí)筆人與組長

中國抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)秘書長

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)MDT學(xué)組主任委員

中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)臨床研究專家委員會(huì)主任委員

北京癌癥防治學(xué)會(huì)理事會(huì)輪值理事長

中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)會(huì)長

沈琳教授專訪 1

一飛沖天

免疫聯(lián)合化療帶來全人群獲益，引領(lǐng)消化道免疫治療發(fā)展

KEYNOTE-590研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較化療可以為包括ESCC、腺癌以及EGJ所有晚期食管癌患者帶來OS、PFS、ORR和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）的明顯獲益，這一大幅度的生存獲益在所有患者中均有確切的體現(xiàn)（圖1~3）。因此，這一聯(lián)合治療模式的優(yōu)勢是無可爭議的，這項(xiàng)備受矚目的研究能獲得這一顯著的療效優(yōu)勢也在沈教授的預(yù)料之中。

圖1 帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比化療在ESCC PD-L1 CPS≥10、ESCC 患者中的OS獲益

圖2 帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比化療在PD-L1 CPS≥10、所有患者中的OS獲益

圖3 帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比化療在ESCC、PD-L1 CPS≥10和所有患者中的PFS獲益

既往KEYNOTE-181及ATTRACTION-3研究探索發(fā)現(xiàn)，在晚期食管癌二線治療中免疫單藥治療較化療可明顯提高OS，但未發(fā)現(xiàn)PFS方面的顯著獲益。分析原因，沈教授指出，在晚期食管癌患者中，免疫單藥治療和化療可能的獲益人群相當(dāng)，或者前者更少，但是中位PFS通常是指50%的人群未發(fā)生疾病進(jìn)展的時(shí)間，免疫治療的“拖尾效應(yīng)”比較明顯，但在50%的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，這一優(yōu)勢可能無法顯現(xiàn)。此次，KEYNOTE-590研究聯(lián)合了免疫治療和化療，在保證免疫治療優(yōu)勢的同時(shí)，通過與化療的聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同作用，使更多患者獲益，因此，mPFS有了顯著的改善。研究結(jié)果顯示，無論是mPFS、ORR這類近期療效或是mOS這類遠(yuǎn)期療效，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均可為患者帶來全面的生存獲益。

沈教授自豪地表示，很幸運(yùn)從事消化道腫瘤診療工作，盡管食管鱗癌的治療停滯了多年，此次KEYNOTE-590研究結(jié)果的發(fā)布標(biāo)志著免疫治療在食管癌的探索一飛沖天，引領(lǐng)了整個(gè)消化道腫瘤的免疫治療發(fā)展。

沈琳教授專訪 2

人群差異

免疫治療亞洲人群獲益更優(yōu)，期待中國人群的亞組數(shù)據(jù)

回顧免疫治療在晚期食管癌的循證之路，KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT研究分別探索了免疫單藥治療對比化療二線治療的療效，三項(xiàng)研究聚焦人群存在明顯差異。其中，KEYNOTE-181研究納入了全球患者，亞組分析顯示，亞洲人群的OS獲益更加明顯；ATTRACTION-3研究中約96%的患者為亞洲人群；而ESCORT研究納入的是中國晚期食管鱗癌患者。似乎可以觀察到，中國人群免疫治療的獲益優(yōu)于其他亞洲人群，而亞洲人群的獲益優(yōu)于非亞洲人群。因此，沈教授指出，此次KEYNOTE-590研究結(jié)果的發(fā)布主要關(guān)注以下三方面。

首先，KEYNOTE-590研究不僅納入了亞洲人群還有非亞洲人群，不同于亞洲人群，歐美人群中食管腺癌的發(fā)生率更高，研究同樣納入了部分胃食管結(jié)合部腺癌患者。OS和PFS的生存獲益在亞洲和非亞洲人群、ESCC和腺癌不同的亞組中均有全面體現(xiàn)，其中，亞洲人群在OS（HR 0.64，95% CI 0.51-0.81）和PFS（HR 0.59，95% CI 0.47-0.73）方面的獲益更為顯著。

圖4 帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比化療在不同亞組OS和PFS的獲益

第二，需要注意的是，KEYNOTE-590研究中的化療方案是兼顧鱗癌和腺癌的5-FU聯(lián)合順鉑，在中國的臨床實(shí)踐中，化療方案多采用更針對鱗癌的紫杉類聯(lián)合順鉑，對于這一點(diǎn)差異，期待將來國內(nèi)開展類似的臨床研究。作為KEYNOTE-590研究中國亞組的主要研究者，沈教授介紹到，研究入組了100余例中國患者，占比超過亞洲人群的50%。從目前公布的亞洲人群數(shù)據(jù)可以看到，與既往研究結(jié)果類似，亞洲人群的免疫治療獲益更為顯著，因此，非常期待中國患者亞組數(shù)據(jù)的結(jié)果發(fā)布。

第三，晚期食管癌患者多因梗阻等導(dǎo)致飲食不佳，營養(yǎng)狀態(tài)較差，臨床醫(yī)生在關(guān)注治療方案療效的同時(shí)，也要注意其安全性。盡管研究顯示免疫聯(lián)合化療的不良反應(yīng)從數(shù)值上略高于化療組（3-5級(jí)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為72%和68%），但是沒有顯著性差異，而免疫相關(guān)不良反應(yīng)多可防可控，并沒有導(dǎo)致治療相關(guān)死亡的增加。沈教授指出，免疫聯(lián)合化療的不良反應(yīng)譜并未因瘤腫和人群的不同產(chǎn)生差異，與其他實(shí)體瘤研究中的不良反應(yīng)類似，甚至這一聯(lián)合治療方案在食管癌中引發(fā)的不良反應(yīng)增加程度似乎低于其他實(shí)體瘤，這也從另一方面佐證了食管癌患者較高的聯(lián)合治療獲益率。

沈琳教授專訪 3

改寫指南

免疫治療重塑食管癌治療格局，更多臨床探索未來可期

沈教授表示，KEYNOTE-590研究對臨床實(shí)踐的影響非常明確，毫無疑問必將改變?nèi)蚴彻馨┲委熤改希缑绹鴩⒕C合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南、ESMO指南、亞洲和中國臨床實(shí)踐指南等。研究顯示，免疫聯(lián)合化療可將所有人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%，而在ESCC PD-L1 CPS≥10的患者中更是降低了43%，較既往食管癌的臨床研究有著明顯優(yōu)勢，因此，研究結(jié)果的發(fā)布將全方位改變臨床實(shí)踐。

沈教授同時(shí)指出，免疫治療在食管癌中的應(yīng)用類似于其他實(shí)體瘤，一線治療療效優(yōu)于二線治療，未來輔助治療、甚至新輔助治療的探索可能帶來更大的臨床獲益。在疾病早期階段，免疫耗竭狀態(tài)的可能性更小，因此其對免疫治療的反應(yīng)更好，早期應(yīng)用免疫治療可帶來更優(yōu)的療效。沈教授相信，食管癌的治療已經(jīng)真真切切、全方位步入了免疫治療時(shí)代，KEYNOTE-590研究作為首個(gè)晚期食管癌一線免疫治療的探索，其貢獻(xiàn)巨大，未來將有一系列免疫治療研究的陸續(xù)開展。

隨著免疫治療步入晚期食管癌的一線治療，疾病進(jìn)展后的治療探索也成為未來需要解決的臨床問題。既往二線治療臨床研究已證實(shí)，若一線未使用免疫治療發(fā)生疾病進(jìn)展，可二線選擇免疫治療；若患者在一線治療中應(yīng)用免疫治療發(fā)生疾病進(jìn)展，后續(xù)的二線治療又該如何排兵布陣？免疫治療可能改變患者免疫微環(huán)境以及腫瘤特征，因此，單藥化療或是二線化療可能無法為患者帶來生存獲益，這些臨床實(shí)踐問題的發(fā)現(xiàn)帶來了創(chuàng)新的契機(jī)，也將推動(dòng)臨床研究的發(fā)展和新藥的研發(fā)，共同促進(jìn)患者預(yù)后的改善。

KEYNOTE-590研究概述

研究設(shè)計(jì)

未經(jīng)治療的局部晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性腺癌、ESCC或Siewert 1型EGJ患者按1：1的比例隨機(jī)接受帕博利珠單抗 200 mg或安慰劑治療，Q3W，最多35個(gè)周期，聯(lián)合化療（5-FU 800 mg/m2 d1-5 Q3W+順鉑80 mg/m2 Q3W）。隨機(jī)化按亞洲和非亞洲地區(qū)、ESCC和腺癌、ECOG PS 0和1進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)為雙終點(diǎn)，PD-L1 CPS≥10的ESCC患者的OS，ESCC、PD-L1 CPS≥10及所有患者的OS和PFS。次要終點(diǎn)為所有患者的ORR。

圖5 KEYNOTE-590研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

中位隨訪10.8個(gè)月，OS方面，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在ESCC PD-L1 CPS≥10（mOS分別為13.9個(gè)月對8.8個(gè)月，HR 0.57，95% CI 0.43-0.75，P＜0.0001）、ESCC（mOS分別為12.6個(gè)月對9.8個(gè)月，HR 0.72，95% CI 0.60-0.88，P=0.0006）、PD-L1 CPS≥10（mOS分別為13.5個(gè)月對9.4個(gè)月，HR 0.62，95% CI 0.49-0.78，P＜0.0001）和所有患者（mOS分別為12.4個(gè)月對9.8個(gè)月，HR 0.73，95% CI 0.62-0.86；P＜0.0001）中均優(yōu)于化療組。

PFS方面，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組在ESCC（mPFS為6.3個(gè)月對5.8個(gè)月，HR 0.65，95% CI 0.54-0.78，P＜0.0001）、PD-L1 CPS≥10（mPFS為7.5個(gè)月對5.5個(gè)月，HR 0.51，95% CI 0.41-0.65，P＜0.0001）和所有患者（mPFS為6.3個(gè)月對5.8個(gè)月，HR 0.65，95% CI 0.55-0.76，P＜0.0001）中明顯優(yōu)于化療組。在所有患者中，聯(lián)合治療組對比化療組的ORR分別為45.0%和29.3%（P＜0.0001），DOR為8.3個(gè)月對6.0個(gè)月。聯(lián)合治療組和化療組3-5級(jí)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為72%和68%，因藥物相關(guān)不良事件而停藥的發(fā)生率分別為19% 和12%。

研究結(jié)論

對于未經(jīng)治療的晚期食管癌和EGJ患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較化療顯著提高了OS、PFS和ORR，且安全可管理。帕博利珠單抗聯(lián)合化療是這類患者新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。