本文譯者將Noh等人的論文翻譯并加以自身的評(píng)價(jià)，以便讓讀者可以更好的理解。本篇文章也很好地解釋了為什么我們一直強(qiáng)調(diào)，目前市面上的疫苗并不能有效地保護(hù)接種人不受新冠病毒的侵襲。

    在最近發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究中，Wang等人研究了COVID-19 mRNA疫苗和SARS-CoV-2自然感染所引起的抗體對(duì)SARS-CoV-2變體的中和活性。

    當(dāng)下，COVID-19大流行對(duì)公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的破壞性影響，使疫苗開發(fā)成為全球衛(wèi)生的首要任務(wù)。因此，作為對(duì)COVID-19的緊急回應(yīng)，疫苗開發(fā)正在以前所未有的速度進(jìn)行。

    目前，COVID-19疫苗主要有四種類型：核酸（mRNA和DNA）、病毒載體、蛋白亞單位和滅活病毒。兩種COVID-19 mRNA疫苗（輝瑞-生物技術(shù)公司開發(fā)的BNT162b2和Moderna公司的mRNA-1273）已經(jīng)獲得了美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的授權(quán)。

    此外，另有兩種病毒載體疫苗也獲得了使用授權(quán)，Ad26.COV2.S（強(qiáng)生/楊森）獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)，ChAdOx1 nCoV-19（阿斯利康）獲得EMA批準(zhǔn)。

    BNT162b2和mRNA-1273是脂質(zhì)納米顆粒制劑，二者都是核苷修飾的RNA疫苗，通過(guò)編碼SARS-CoV-2的融合前刺突糖蛋白生效。在3期臨床試驗(yàn)中，這兩種疫苗在預(yù)防COVID-19方面都顯示出良好的疫苗效力（94-95%）。

    然而，SARS-CoV-2的新變體及其全球擴(kuò)散引起了人們的關(guān)注，即目前的COVID-19疫苗對(duì)已知的變異毒株（VOCs）的保護(hù)可能會(huì)減少。在英國(guó)（B.1.1.7）、南非（B.1.351）和巴西（P.1）出現(xiàn)了多個(gè)值得注意的攜帶刺突蛋白突變的變體。B.1.1.7變體（20I/501Y.V1）是全球范圍內(nèi)傳播最廣泛的變異毒株（VOC），其在受體結(jié)合域（RBD）中有一個(gè)N501Y替換，在N端域有H69/V70缺失，在刺突狀蛋白的福林酶切位點(diǎn)旁有P681H突變。這個(gè)變異與傳播性的增強(qiáng)有關(guān)。

    至于B.1.351變體（20H/501Y.V2），其包含幾個(gè)突變，包括K417N、E484K和N501Y。另外，P.1變體（B.1.1.28.1）在刺突蛋白的RBD中擁有K417T、E484K和N501Y的替換。這些變異毒株（VOCs）都存在D614G突變，該突變使病毒快速傳播的能力增強(qiáng)。

    Wang等人測(cè)試了接種者的血漿（BNT162b2，n = 6；mRNA-1273，n = 14），測(cè)試疫苗對(duì)攜帶K417N、E484K、N501Y以及這三種RBD突變組合（B.1.351變體）的假型病毒的中和活性。研究顯示，疫苗對(duì)E484K、N501Y和K417N:E484K:N501Y組合的中和活性下降了1至3倍（分別為p = 0.0033、p = 0.0002和p < 0.0001），但對(duì)野生型和K417N突變的中和活性沒(méi)有明顯差異。

    這一結(jié)果表明，COVID-19 mRNA疫苗激發(fā)的中和抗體對(duì)具有RBD突變的新出現(xiàn)的SARS-CoV-2 VOCs效果較差。此外，從SARS-CoV-2感染6個(gè)月后的患者身上獲得的康復(fù)期血漿對(duì)K417N:E484K:N501Y組合的中和效果要比預(yù)期的低0.5-20.2倍（P < 0.0001）。

    在隨后的分析中，該研究被擴(kuò)展到SARS-CoV-2 RBD特異性記憶B細(xì)胞。mRNA疫苗引起了強(qiáng)烈的SARS-CoV-2 RBD特異性記憶B細(xì)胞反應(yīng)，其表現(xiàn)類似于自然感染。

    實(shí)際上，單克隆抗體（mAbs）由SARS-CoV-2 RBD特異性記憶B細(xì)胞表達(dá)，并對(duì)SARS-CoV-2假病毒具有強(qiáng)大的中和活性。然而，在17種最有效的mAbs中，有14種在中和K417N、E484K或N501Y突變時(shí)表現(xiàn)出活性降低或消失。該研究還檢測(cè)到mAbs的選擇壓力：當(dāng)重組水泡口炎病毒/SARS-CoV-2 S在疫苗激發(fā)的mAbs存在下被培養(yǎng)時(shí)，這些突變就出現(xiàn)了。

    同樣，Chen等人的報(bào)告說(shuō)，BNT162b2疫苗接種者的血清對(duì)新出現(xiàn)的SARS-CoV-2變體的中和活性降低。他們觀察到，與Vero-hACE2-TMPRSS2細(xì)胞中的D614G變體相比，接種者的血清對(duì)B.1.1.7分離株（2倍）、E484K/N501Y/D614G重組變體（4倍）、編碼B.1.351刺突蛋白的兩個(gè)嵌合SARS-CoV-2毒株（10倍）和P.1刺突蛋白（2.2倍）的中和效力明顯下降。

    測(cè)試中，K417N/D614G變體沒(méi)有顯示出明顯的中和活性降低，這表明BNT162b2疫苗接受者的血清對(duì)含有E484K和N501Y的病毒的中和能力較低。

    此外，Wang等人證明，在康復(fù)期血漿（9.4倍）和接受mRNA疫苗的接種者血清（10.3-12.4倍）中，它們對(duì)B.1.351毒株的中和活性大幅下降。而E484K似乎是導(dǎo)致中和抗性的主要因素。此外，臨床使用的，或正在臨床調(diào)查的mAb治療劑對(duì)B.1.351變體的中和效力下降。

    綜上所述，最近的研究結(jié)果表明，抗性SARS-CoV-2變體的出現(xiàn)可能會(huì)使目前COVID-19疫苗失效。然而，COVID-19疫苗不僅可以引起中和抗體，還可以引起SARS-CoV-2特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)。目前，各種疫苗平臺(tái)，包括mRNA和病毒載體進(jìn)行疫苗接種時(shí)，已被證明可以引起SARS-CoV-2特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)（圖1）。

    原則上，由于多個(gè)T細(xì)胞表位分散在病毒蛋白中，但中和抗體針對(duì)的是病毒蛋白中的一個(gè)狹窄區(qū)域，所以，相比中和抗體反應(yīng)，更難逃避的是T細(xì)胞反應(yīng)。盡管最近一直有SARS-CoV-2變體與主要組織相容性復(fù)合體的結(jié)合被廢除的報(bào)道，Tarke等人最近報(bào)道了，SARS-CoV-2變體對(duì)COVID-19康復(fù)者和COVID-19 mRNA疫苗接受者的CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)的影響不大。

    實(shí)際上，疫苗/康復(fù)血清對(duì)變體B.1.1.7、B.1.351、P.1和CAL.20C（在南加州出現(xiàn)）的T細(xì)胞反應(yīng)與對(duì)SARS-CoV-2祖株的反應(yīng)沒(méi)有區(qū)別。盡管有變異體的突變，大多數(shù)SARS-CoV-2的T細(xì)胞表位是保守的。

    COVID-19疫苗引起了SARS-CoV-2特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)以及中和抗體。盡管目前COVID-19 mRNA疫苗激發(fā)的抗體對(duì)SARS-CoV-2變體的中和活性減弱，但T細(xì)胞反應(yīng)可能對(duì)宿主保護(hù)SARS-CoV-2變體有作用。

    目前，人們對(duì)COVID-19大流行病的未來(lái)是不可預(yù)測(cè)的。相關(guān)部門需要不斷仔細(xì)監(jiān)測(cè)變異體的出現(xiàn)，并徹底調(diào)查其對(duì)公共衛(wèi)生的影響。SARS-CoV-2 變異毒株（VOCs）的不斷出現(xiàn)對(duì)更新目前的COVID-19疫苗及后續(xù)開發(fā)的提供更廣泛保護(hù)的疫苗都有影響。即使SARS-CoV-2變體逃脫了目前COVID-19疫苗所激發(fā)的中和抗體，T細(xì)胞免疫也可能有助于通過(guò)減弱疾病嚴(yán)重程度和降低死亡率來(lái)減少COVID-19的疾病負(fù)擔(dān)。

    COVID-19疫苗的實(shí)際效果，特別是在預(yù)防住院、并發(fā)癥和死亡方面，應(yīng)在不久的將來(lái)進(jìn)行重新評(píng)估。最重要的是，政府應(yīng)實(shí)施公共衛(wèi)生政策，以確保對(duì)SARS-CoV-2變種的擔(dān)憂和對(duì)變異毒株（VOCs）可能降低的疫苗效力不會(huì)導(dǎo)致COVID-19疫苗接種率的扁平化。