過去，越來越多的靶向藥物和免疫藥的出現(xiàn)使晚期肝癌患者有了更多治療的選擇，帶來了生存率的提高。而后，靶向聯(lián)合免疫治療方案使肝癌治療得到了新的突破，包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（“T+A”方案）、侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（“可樂”組合）使肝癌治療有效率高于單藥治療的好幾倍，這也使得靶向聯(lián)合免疫治療成為了肝癌治療領域的研究新方向。

在2021 ASCO大會的摘要中，多項聯(lián)合治療晚期肝癌的研究公布了具體的結(jié)果，那么，對于晚期肝癌患者來說，還能夠選擇哪些靶向聯(lián)合免疫的治療方案呢？哪種方案是最優(yōu)選呢？

1、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼

卡瑞利珠單抗目前已獲批肝癌適應癥，也成為了許多肝癌患者選擇的PD-1單抗，卡瑞利珠單抗與阿帕替尼的聯(lián)合方案也頗受期待。

此前，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心徐建明教授團隊開展了一項開放標簽的 II 期 RESCUE 研究，旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肝癌一線治療和二線治療的療效和安全性。2018年3月13日至2019年1月3日期間，RESCUE研究共納入190例符合條件患者并接受卡瑞利珠單抗+阿帕替尼聯(lián)合治療，其中分別有70例、120例患者納入一線治療和二線治療隊列。

2020 ESMO大會上，RESCUE研究驚艷亮相，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的組合對于晚期肝癌患者展現(xiàn)出較高的客觀緩解率、疾病控制率和持久反應率，一線治療和二線治療隊列中，IRC評估的客觀緩解率（ORR）分別為34.3%（24/70）和22.5%（27/120）。由IRC評估的疾病控制率（DCR）分別為77.1%和75.8%^[1]。另外，其安全性可控。

而在此次ASCO大會上，RESCUE 研究再次更新了生存數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，一線治療隊列的患者中位生存期（OS）為 20.1個月（95% CI，14.9-NR），2年OS 率為 43.3%（95% CI，31.3-54.7）。而二線治療隊列的患者中位 OS 為 21.8 個月（95% CI，17.3-26.8），2 年 OS 率為 44.6%（95% CI，35.5-53.3）。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

通過長時間的隨訪，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的方案在一線治療與二線治療中均展現(xiàn)了晚期肝癌患者不錯的生存獲益。綜合過往的數(shù)據(jù)和最新公布的生存數(shù)據(jù)來看，整體療效和安全性表現(xiàn)不錯，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼將會成為值得期待的一種新方案。

2、特瑞普利單抗聯(lián)合安羅替尼

安羅替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，目前已經(jīng)獲批用于非小細胞肺癌、小細胞肺癌和軟組織肉瘤的標準治療，而抗血管生成藥聯(lián)合PD-1單抗一線治療晚期肝細胞癌患者初顯成效，安羅替尼和特瑞普利單抗的聯(lián)合方案也在此背景下應運而生。

ALTER-H003 是一項單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究。研究主要納入年齡為18-75歲未經(jīng)系統(tǒng)治療的不可切除肝細胞癌患者。研究主要終點為客觀緩解率（ORR），次要的研究終點為無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DOR）以及安全性。

研究結(jié)果顯示，截至2021年1月21日，18例患者入組，14例可評估的患者的ORR和DCR分別為21.4%和92.9%，1例達CR，中位DOR未達到。14/18的患者出現(xiàn)不良反應事件（TRAE），其中7例出現(xiàn)3級TRAE，10例免疫相關TRAE（irTRAE），幾乎未觀察到3級以上irTRAE，無4級以上irTRAE。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

通過II期的這項研究可以看出，特瑞普利單抗聯(lián)合安羅替尼的一線治療表現(xiàn)出了一定的效果和安全性，期待后續(xù)的研究也能給晚期肝癌患者帶來更多的希望。

3、特瑞普利單抗+侖伐替尼+HAIC

除了靶向聯(lián)合免疫的方案，三聯(lián)方案也成為了研究的新方向。

肝動脈灌注化療（HAIC）通過肝動脈插管將藥物（主要是化療藥物）直接輸送到腫瘤供血動脈，HAIC使腫瘤持續(xù)的受高濃度化療藥物的影響，從而最大程度的殺傷腫瘤細胞，使晚期肝癌患者達到更優(yōu)的療效。因而，HAIC治療被越來越多的應用于聯(lián)合治療方案中，特瑞普利單抗+侖伐替尼+HAIC三者聯(lián)合的LTHAIC研究便展示出不錯的療效。

LTHAIC 研究是一項單臂 II 期研究，納入36名未接受過治療、肝功能Child-Pugh A 級的晚期肝細胞癌患者接受侖伐替尼、特瑞普利單抗、HAIC的治療，研究主要終點為6個月無進展生存期（PFS），次要終點為中位PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）以及安全性。

研究結(jié)果顯示，通過侖伐替尼+特瑞普利單抗+HAIC治療的晚期肝細胞癌患者6個月PFS率為80.6%，中位隨訪11.2個月后的中位無進展生存期為10.5個月（ 95% CI, 6.21-14.79），中位生存期暫未達到。ORR為63.9% (95% CI, 40.9-70.3）。此外，其中8位患者通過該方案降期治療，達到了腫瘤可切除的程度。

在安全性方面，所有的不良反應事件均可控，并且未出現(xiàn)治療相關的死亡事件，總體安全性較佳。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

通過三聯(lián)的方案可以降期并使腫瘤可以切除以達到根治性的治療效果，這無疑是眾多晚期肝癌患者期望達到的治療效果。

除了上述的幾項研究外，還有多項聯(lián)合治療的研究正在進行中，如安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期肝細胞癌等，還將會有更多新穎的治療方式可供不同條件的晚期肝癌患者選擇。

肝癌患者要長期生存，聯(lián)合治療是必然之路。或許在未來，肝癌的診療格局將不斷擴大至免疫聯(lián)合化療、手術(shù)、介入、消融等多種治療方式。越來越多的聯(lián)合治療的方案將為肝癌患者打開生存與治愈之路！

責任編輯：覓健科普君

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)

參考來源：

[1]Xu J, Shen J, Gu S,et. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a non-randomized, open-label, phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2020 Oct 21:clincanres.2571.2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2571. Epub ahead of print. PMID: 33087333

[2] 2021 ASCO