晚期肝細(xì)胞癌(HCC)在第一次診斷時(shí)常伴有巨大肝腫塊和大血管侵犯，而肝外轉(zhuǎn)移較少(77.5% vs. 37.9%)。然而，在IMbrave150、SHARP和Asia-Pacific SHARP的臨床試驗(yàn)中，肝外轉(zhuǎn)移的比例分別為63%、53%和68.7%，而大血管浸潤僅占38%、36%和36%。

與之前正在進(jìn)行的探索晚期HCC一線治療最佳全身藥物的III期臨床試驗(yàn)不同，本研究主要關(guān)注肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷較重的人群。260名符合條件的患者被隨機(jī)分配到HAIC (n = 130)或索拉非尼(n = 132)組。大血管侵犯伴或不伴肝外轉(zhuǎn)移的占82.8%(84.6%和81.1%;P = 0.446)。HAIC組中位腫瘤直徑為11.7 cm，索拉非尼組中位腫瘤直徑為10.8 cm(P = 0.439)。累及肝臟的腫瘤體積>50%患者比例分別為41.5%和39.4% (P = 0.724)。

研究結(jié)果顯示，接受HAIC的患者中位總生存期為13.9個(gè)月，而接受索拉非尼的患者中位總生存期為8.2個(gè)月(P<0.001)。值得注意的是，HAIC組有16例(12.3%/ 130)患者出現(xiàn)腫瘤降期，其中15例(93.8%)接受治愈性手術(shù)或消融，最終中位總生存期20.8個(gè)月，無進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月，1年生存率為93.8%，1年無進(jìn)展生存率為68.8%。亞組分析顯示，伴PVTT的肝癌患者和/或累及肝臟的腫瘤體積>50%患者也可從HAIC治療中獲益，中位OS達(dá)10.8個(gè)月。

HAIC組正在進(jìn)行基于全基因組測序的預(yù)測性生物標(biāo)志物分析。本III期隨機(jī)化研究證明，HAIC在原發(fā)性晚期HCC一線治療中療效和生存結(jié)局優(yōu)于索拉非尼，提示肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷較重的患者，HAIC單獨(dú)治療可能優(yōu)于索拉非尼。

在膽道癌（BTC中，GC進(jìn)展后還沒有全球性的二線治療方案。雖然ABC-06試驗(yàn)顯示mFOLFOX較主動癥狀控制有臨床效益，但仍需進(jìn)一步研究。NIFTY是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的、多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)的2b期研究，共納入174名患者，其中，88名接受脂質(zhì)體伊立替康(nal-IRI)聯(lián)合氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣(LV)治療，86名接受5-FU/LV組治療。主要終點(diǎn)未獨(dú)立審查委員會（BICR）評估的PFS，次要終點(diǎn)為研究者評估的PFS以及OS、ORR和安全性。

在中位隨訪時(shí)間6.1個(gè)月時(shí)，根據(jù)BICR評估的nal-IRI + 5-FU/LV組和5-FU/LV組的中位PFS分別為7.1個(gè)月和1.4 個(gè)月(HR=0.56 [0.39-0.81]，p=0.0019);研究者評估的平均無生存期(PFS)分別為3.9個(gè)月和1.6個(gè)月(HR=0.48 [0.34- 0.69]，p<0.0001)。

中位OS分別為8.6個(gè)月和5.5個(gè)月 (HR=0.68 [0.48-0.98]，p=0.0349)。

BICR評估的ORR分別為14.8%和5.8% (p=0.0684)，而研究者評估的ORR分別為19.3%和2.3% (p=0.0002)。

≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為77.3%和31.4%，聯(lián)合治療常見的≥3級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(23.9%)，疲勞(8.0%)，惡心(5.7%)?？梢钥闯?，與5-FU/LV相比，Nal-IRI + 5-FU/LV在既往GC進(jìn)展的BTC患者中PFS和OS顯著改善，Nal-IRI + 5-FU/LV應(yīng)被視為晚期BTC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療。

CheckMate 648研究是一項(xiàng)比較抗PD-1納武利尤單抗（nivolumab）+抗CTLA-4伊匹木單抗（ipilimumab）+化療、納武利尤單抗+化療或單獨(dú)化療一線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的III期臨床試驗(yàn)（NCT03143153），發(fā)現(xiàn)免疫治療可以改善食管癌患者生存。

研究納入了970名晚期先前未經(jīng)治療無法切除的晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者，分別接受了O藥+Y藥+化療、O藥+化療或單獨(dú)的化療。獨(dú)立中央評估比較了所有患者和腫瘤細(xì)胞PD-L1 ≥ 1%患者的總生存（OS）和無進(jìn)展生存（PFS）。

在所有隨機(jī)患者中，O藥+化療組的中位OS為13.2個(gè)月，化療組為10.7個(gè)月（HR 0.74, 99.1% CI: 0.58-0.96, p=0.0021）；針對PD-L1表達(dá)≥1%的患者，O藥+化療組的獲益更為顯著，中位OS可達(dá)15.4個(gè)月，化療組為9.1個(gè)月（HR 0.54; 99.5% CI: 0.37-0.80, p<0.0001），絕對值提升6.3個(gè)月。同時(shí)，O藥+化療對比單純化療同樣表現(xiàn)出具有臨床意義的ORR提高（全人群：47% vs 27%；PD-L1≥1%人群：53% vs 20%），安全性可接受?；颊卟徽撌欠癖磉_(dá)PD-L1，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）均可達(dá)近一年（PD-L1≥1%：11.8個(gè)月；所有隨機(jī)患者：11.1個(gè)月），顯著優(yōu)于化療（分別為5.7和7.1個(gè)月）。

III期臨床研究CheckMate -577經(jīng)預(yù)先計(jì)劃的中期分析后達(dá)到主要研究終點(diǎn)無病生存期（DFS）。該研究旨在評估納武利尤單抗作為輔助治療用于食管癌及胃食管連接部癌術(shù)后患者的治療效果。

納武利尤單抗組和安慰劑組的遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)分別為29%和39%，局部復(fù)發(fā)為12%和17%。納武利尤單抗組和安慰劑組的中位無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期分別為28.3個(gè)月和17.6個(gè)月(HR 0.74)。兩組的中位無進(jìn)展生存期2 【PFS2;從隨機(jī)分組到后續(xù)系統(tǒng)治療后進(jìn)展、開始第二次后續(xù)系統(tǒng)治療或死亡(以較早者為準(zhǔn))】分別為未達(dá)到（NR） vs 32.1個(gè)月(HR 0.77)。納武利尤單抗和安慰劑治療期間生活質(zhì)量較基線改善的趨勢相似，治療后仍保持受益。

CheckMate 649（NCT02872116）研究是迄今最大樣本量的全球多中心Ⅲ期隨機(jī)對照研究，在晚期GC/GEJC/EAC患者一線治療中評估PD-1單抗為基礎(chǔ)的治療對比單純化療，能否進(jìn)一步改善療效。其結(jié)果已在2020年ESMO年會上進(jìn)行匯報(bào)，作為主要終點(diǎn)，研究在PD-L1 CPS≥5的人群中證實(shí)了納武單抗聯(lián)合化療可以延長患者OS時(shí)間和PFS時(shí)間。不僅如此，今年AACR大會上公布的CheckMate-649中國亞組數(shù)據(jù)更令人驚艷：中國患者的整體獲益與全球人群一致，且獲益趨勢更為明顯，OS獲益可達(dá)近6個(gè)月（15.5個(gè)月 vs 9.6個(gè)月），為中國晚期胃癌患者帶來了迄今為止在Ⅲ期臨床研究中的最佳生存獲益。

本次擴(kuò)展分析匯報(bào)了所有隨機(jī)人群的進(jìn)一步數(shù)據(jù)。在對1581名隨機(jī)患者最少12個(gè)月的隨訪中，與化療相比，NIVO+化療的OS獲益有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR 0.80 [99.3% CI 0.68-0.94;P = 0.0002])；PFS也有改善(HR 0.77 [95% CI 0.68-0.87])。在多個(gè)預(yù)先確定的亞組中觀察到OS獲益，與主要人群一致。分別有59% (NIVO+化療)和44%(化療)的患者報(bào)告了3~4級治療相關(guān)不良事件(TRAEs)。與化療組相比，NIVO+化療組患者治療后癥狀惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低(HR 0.77 [95% CI 0.63 0.95;P = 0.0129)，進(jìn)一步支持將納武單抗聯(lián)合化療作為晚期胃癌一線治療。

一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)旨在評估索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療經(jīng)鉑和氟嘧啶一線化療后疾病進(jìn)展的晚期胃/胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的療效和安全性。截至2020年12月31日，共有21例G/GEJ腺癌患者入選。中位治療持續(xù)時(shí)間為3個(gè)月（索凡替尼，3個(gè)月，特瑞普利單抗，3個(gè)月）。

在15例至少接受過一次基線后療效評估的患者中，根據(jù)RECIST v1.1，2例為確認(rèn)的部分緩解（PR），3例為未證實(shí)的PR，6例為疾病穩(wěn)定（SD），3例為疾病進(jìn)展（PD），1例未評估。根據(jù)irRECIST，5例為PR，7例為SD，2例為PD。確認(rèn)和未確認(rèn)的ORR分別為13.3%和33.3%。根據(jù)RECIST v1.1，DCR高達(dá)73.3%。中位PFS為3.71個(gè)月。在安全性方面，14.3%（3/21）的患者發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）。

索凡替尼聯(lián)合特瑞普利在晚期胃癌或胃食管交接部腺癌中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性,并且安全性可控。這種組合有望成為晚期胃癌或胃食管交接部腺癌一種新的治療選擇。