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本期關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌、ALK抑制劑、生物利用度、BRAF突變、靶向治療、安全性、耐藥機(jī)制 1.膳食類型對健康成人受試者口服ALK抑制劑塞瑞替尼的生物利用度影響 Effects of meal Type on the Oral Bioavailability of the ALK Inhibitor Ceritinib in Healthy Adult Subjects Yvonne Y. Lau, et al. （通訊作者： Jeffrey W. Scott.） The Journal of Clinical Pharmacology IF=2.45 塞瑞替尼是間變性淋巴瘤激酶（ALK）的有效抑制劑，對ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者具有良好的安全性和抗腫瘤活性。為考察餐食對口服塞瑞替尼生物利用度的影響，研究者在健康成人中進(jìn)行了兩項(xiàng)食物效應(yīng)研究：一項(xiàng)為500mg劑量下的低脂或高脂餐食研究，另一項(xiàng)為750mg劑量下的輕食研究。與空腹?fàn)顟B(tài)相比，塞瑞替尼的AUC0-∞（90%CI）在攝入低脂餐食后增加了58%（34%，86%），攝入高脂餐食后增加了73%（46%，105%），攝入輕食后增加了54%（19%，99%）。同時，安全性評估表明，餐食可改善塞瑞替尼單劑量給藥后的胃腸道（GI）耐受性。根據(jù)藥代動力學(xué)結(jié)果，塞瑞替尼隨餐服用能夠增加藥物的吸收，同時，胃腸道PH值的變化、內(nèi)臟血流量增加、肝臟清除代謝等因素協(xié)同保證了塞瑞替尼隨餐服用生物利用度的最大化。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行以確定一種可提高ALK陽性NSCLC患者胃腸道耐受性的塞瑞替尼替代給藥方案（450mg或600mg隨餐服用）。 表1.在健康受試者中進(jìn)行的食物效應(yīng)研究中，禁食或隨餐條件塞瑞替尼藥代動力學(xué)結(jié)果如下
點(diǎn)評嘉賓：劉基巍 教授  大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤學(xué)教研室主任 其他靶向藥物，諸如拉帕替尼、阿法替尼和達(dá)可替尼等，調(diào)整服用方式，隨餐服用后，降低劑量仍然可以顯著提高生物利用度，可以維持原有藥物療效。 本研究中，通過隨餐服用顯著提高了塞瑞替尼的生物利用度。500mg和750mg用藥組，隨餐（低脂餐，高脂餐或者小食）服用塞瑞替尼，對比空腹用藥，Cmax及AUC均顯著增加，隨餐服用模式顯著提高了塞瑞替尼的生物利用度。更重要的是，塞瑞替尼500mg隨餐相較于750mg空腹有效減少了腹瀉及惡心等胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。在ASCEND-8研究中，450mg隨餐組相比750mg空腹組，胃腸道AE包括腹瀉、惡心、嘔吐等發(fā)生率明顯下降；胃腸道AE嚴(yán)重程度明顯更低，主要為1級，極少發(fā)生3/4級。 塞瑞替尼的生物利用度研究及ASCEND-8研究也奠定了450mg隨餐服用的理論與實(shí)踐基礎(chǔ)，將其應(yīng)用在臨床中，也獲得了良好的療效與安全性。 從750mg空腹給藥到450mg隨餐的全新模式，塞瑞替尼實(shí)現(xiàn)了減量增效更安全的飛躍。最大劑量不一定就是最合適劑量，這是靶向治療策略與化療治療策略的區(qū)別之一，而塞瑞替尼的劑量調(diào)整無疑是靶向治療藥物劑量探索的又一經(jīng)典案例。 2.BRAF（V600E）非小細(xì)胞肺癌中BRAF和MEK抑制劑耐藥的分子機(jī)制 Molecular mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors in BRAF(V600E) non-small Facchinetti F, et al.（通訊作者：Planchard D） European journal of cancer (Oxford, England :1990）IF=6.68 BRAF是已證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療靶點(diǎn)，BRAF抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼被批準(zhǔn)用于治療攜帶BRAF V600E突變的NSCLC。目前關(guān)于BRAF/MEK抑制劑治療BRAF V600E突變NSCLC的耐藥機(jī)制，證據(jù)較少。對BRAF/MEK抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥的BRAF V600E突變NSCLC患者被納入單中心、前瞻性MATCH-R（來自“匹配耐藥”）試驗(yàn)，并在放療進(jìn)展時接受腫瘤組織和液體活檢。研究者對靶向二代測序（NGS）、全外顯子組測序（WES）、RNA測序和比較基因組雜交（CGH）陣列進(jìn)行了詳細(xì)的分子學(xué)分析。在納入的11名患者中，8名患者在達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療后進(jìn)展，2名患者在達(dá)拉非尼單藥治療后進(jìn)展，1名患者在維莫非尼（BRAF抑制劑）治療后進(jìn)展。7名患者進(jìn)行了完整的分子學(xué)分析，而另外1名患者僅有靶向NGS和CGH陣列數(shù)據(jù)。在這8名患者中，在達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療后進(jìn)展的3名患者中檢測到可能導(dǎo)致耐藥的獲得性分子事件，即MEK1 K57N、RAS病毒（v-ras）癌基因同源物（NRAS）Q61R和大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）Q61R突變。一名接受達(dá)拉非尼單藥治療的患者發(fā)生PTEN移碼突變。對其余四名患者進(jìn)行分析，未出現(xiàn)可解釋的耐藥性的分子學(xué)線索。經(jīng)WES評估的7名患者，其腫瘤突變負(fù)荷較低（中位值=2.06個突變/兆堿基，范圍=1.57-3.75mut/Mb）。結(jié)論：研究者在BRAF（V600E）突變NSCLC中發(fā)現(xiàn)了BRAF/MEK抑制劑獲得性耐藥的新機(jī)制，即MAPK通路導(dǎo)致了腫瘤復(fù)發(fā)，這有助于新治療策略的制定。PMID：32388065 圖1.研究中11名患者治療進(jìn)展情況 文章總結(jié)：吳雨微（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤學(xué)碩士研究生） 點(diǎn)評嘉賓：趙明芳 教授 
中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任 晚期NSCLC靶向治療方案的不斷豐富，顯著改善了患者的生存，EGFR、ALK或ROS1等靶點(diǎn)抑制劑近幾年不斷有新數(shù)據(jù)和藥物上市。BRAF作為NSCLC的另一個重要靶點(diǎn)，肺癌中突變率大概1%~2%，近幾年也不斷有新的突破和報道。BRAF突變中最常見的是V600E突變，預(yù)后較差。2013年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼（BRAF V600E抑制劑）聯(lián)合曲美替尼(MEK抑制劑）用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和不能手術(shù)治療的黑色素瘤病人。2020年6月NMPA也批準(zhǔn)其用于治療BRAF V600E突變的黑色素瘤患者。而在NSCLC中，基于達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在一項(xiàng)Ⅱ期、三隊列、多中心、非隨機(jī)、非對照開放式研究中的安全性及有效性數(shù)據(jù)，在既往未治療患者中，總有效率（ORR）為61%。在接受相同劑量的既往有過治療的患者中，總有效率為63%，2017年6月被FDA批準(zhǔn)用于BRAF V600E突變的NSCLC。2020年更新的CSCO指南中，推薦了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于Ⅳ期BRAF V600E突變NSCLC的一線治療。 達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療晚期BRAF V600E突變NSCLC的療效優(yōu)于BRAF V600E抑制劑單藥達(dá)拉非尼或維莫非尼。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，晚期BRAF V600E突變NSCLC采用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療，無論是一線還是二線，ORR均能達(dá)到60%以上，是BRAF抑制劑單藥治療ORR的2倍之多；PFS也顯著優(yōu)于單藥（聯(lián)合治療一線PFS：10.9m；二線：10.2m）。因此，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的治療方法目前是BRAF V600E突變晚期NSCLC人群的最優(yōu)選擇。 在這項(xiàng)前瞻性研究中，首次對BRAF V600E突變的NSCLC中BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療后進(jìn)展的患者進(jìn)行了體液活檢，并進(jìn)行分子分析，發(fā)現(xiàn)了除BRAF V600E之外的額外突變，這可能是導(dǎo)致耐藥的主要原因。對于7例BRAF V600E突變的NSCLC患者進(jìn)行NGS檢測，約有一半的患者沒有檢測到相關(guān)耐藥突變，這也與其他腫瘤一致?；颊咴诮邮苓_(dá)拉非尼單藥治療過程中出現(xiàn)PTEN N329fs突變的患者隨后在達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療后實(shí)現(xiàn)了長期疾病穩(wěn)定。在聯(lián)合治療中，檢測到MEK1 K57N(MR113)，NRAS Q61R (MR279)和KRAS Q61R(MR372)突變。值得注意是,BRAF V600E突變的甲狀腺癌患者，在疾病進(jìn)展時檢測到BRAF/MEK抑制劑獲得性的RAS突變，被認(rèn)為可能與耐藥有關(guān)。 在BRAF驅(qū)動的黑色素瘤(PTEN, KRAS, NRAS突變)和結(jié)腸癌(MEK1突變)中，發(fā)生在相同基因中的分子改變已經(jīng)被驗(yàn)證。BRAF抑制劑的耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，有必要進(jìn)行組織活檢、液體活檢等來明確耐藥機(jī)制，以作出適應(yīng)性的治療方案調(diào)整。達(dá)拉非尼和曲美替尼的組合療法在BRAF V600E突變NSCLC患者中顯示出了優(yōu)異的療效，但還需要探索疾病進(jìn)展后的耐藥機(jī)制，從而進(jìn)一步改善生存。 3. 帕博利珠單抗治療伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者：對一項(xiàng)非隨機(jī)、開放性、Ⅱ期試驗(yàn)的長期研究結(jié)果和生物標(biāo)志物的分析 Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomised, open-label, phase 2 trial Goldberg SB, et al. （通訊作者：Kluger HM.） The Lancet. Oncology IF= 35.386 研究者進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于帕博利珠單抗治療腦部初治的NSCLC或黑色素瘤腦轉(zhuǎn)患者的Ⅱ期試驗(yàn)，以確定PD-1抑制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的活性。先前已經(jīng)發(fā)表中期結(jié)果，此次對整個NSCLC研究隊列的數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新。 研究是在耶魯癌癥中心（CT，美國）進(jìn)行的，為一項(xiàng)開放性、Ⅱ期研究。患者入組標(biāo)準(zhǔn)為：年齡至少18歲，患有Ⅳ期NSCLC且至少有1個腦轉(zhuǎn)移灶大小為5~20mm，先前未接受過治療或先前放療后無進(jìn)展，無神經(jīng)癥狀或無需皮質(zhì)類固醇，ECOG評分小于2。mRECIST被用于評估CNS病灶；全身病灶無需評價?；颊呓邮芘敛├閱慰?0mg/kg靜脈注射治療，每2周一次?；颊弑环譃閮蓚€隊列：隊列1患者PD-L1表達(dá)水平至少1%，隊列2患者PD-L1表達(dá)水平低于1%或無法評估。主要終點(diǎn)是患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的應(yīng)答率（根據(jù)mRECIST評估PR或CR）。對所有接受治療的患者進(jìn)行應(yīng)答和安全性終點(diǎn)分析。此研究已停止招募，且已在ClinicalTrials.gov上注冊（NCT02085070）。 研究從2014年3月31日至2018年5月21日，有42名患者接受了治療。中位隨訪時間為8.3個月（IQR4.5-26.2）。隊列1的37名患者中有11名（29.7% [95% CI 15.9-47.0]）在接受治療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶應(yīng)答。而隊列2患者未出現(xiàn)應(yīng)答。（圖2）與藥物治療相關(guān)的3~4級不良事件包括肺炎（2名患者）及全身癥狀、結(jié)腸炎、腎上腺功能不全、高血糖和低鉀血癥（各1名患者）。42名患者中有6名（14%）發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，分別為肺炎（2名患者）及急性腎損傷、結(jié)腸炎、低鉀血癥和腎上腺功能不全（各1名患者）。未發(fā)生與藥物治療有關(guān)的死亡。 帕博利珠單抗對PD-L1表達(dá)水平至少1%的伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者有效，并且對腦轉(zhuǎn)移初治患者是安全的。未來，對伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者進(jìn)行免疫治療需要進(jìn)一步的研究。PMID：32251621
圖2.mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估顱外病灶 4.新輔助阿替利珠單抗聯(lián)合化療在可手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用：一項(xiàng)開放性、多中心、單臂、Ⅱ期試驗(yàn) Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Shu CA, et al. （通訊作者：Rizvi NA.） The Lancet. Oncology IF= 35.386 在所有NSCLC患者中大約有25%是可切除的，腫瘤分期為ⅠB~ⅢA期，盡管化療是圍術(shù)期的標(biāo)準(zhǔn)治療，但它所帶來的生存獲益很小?；诿庖邫z查點(diǎn)抑制劑在轉(zhuǎn)移性NSCLC中的活性，研究者設(shè)計了一項(xiàng)試驗(yàn)，旨在評估PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑和白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為術(shù)前新輔助的作用。 這項(xiàng)開放性、多中心、單臂的Ⅱ期試驗(yàn)在美國3家醫(yī)院進(jìn)行。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲及以上，手術(shù)可切除的非小細(xì)胞肺癌，ⅠB~ⅢA期（美國癌癥聯(lián)合委員會定義），ECOG評分為0~1，有吸煙史?；颊呓邮苊?1天為一個周期的新輔助治療，每個周期第1天靜脈注射阿替利珠單抗（1200mg），第1、8、15天接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇（100mg/m2）和第1天接受卡鉑（曲線下面積5；5mg/mL/min）。2個周期后無疾病進(jìn)展的患者繼續(xù)接受2個周期的治療，然后進(jìn)行切除手術(shù)。主要終點(diǎn)是主要病理學(xué)緩解，腫瘤縮小至10%或以下時可以進(jìn)行手術(shù)治療。所有分析均為意向治療分析。該研究已在ClinicalTrials.gov上注冊（NCT02716038），目前仍在進(jìn)行中，但不再招募受試者。 2016年5月26日至2019年3月1日，研究者估了39名患者，其中30名患者入組。這些患者中有23名（77%）為ⅢA期。29名（97%）患者進(jìn)行了手術(shù)且有26名（87%）患者成功行R0切除術(shù)（圖3）。數(shù)據(jù)截止時（2019年8月7日），中位隨訪期為12.9個月（IQR 6.2-22.9）。30名患者中有17名（57%；95% CI 37-75）達(dá)到主要病理學(xué)緩解。最常見的與治療有關(guān)的3~4級不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥（30名患者中有15名[50%]）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度升高（2名[7%]患者）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度升高（2名[7%]患者）和血小板減少癥（2名[7%]患者）。與治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件包括3級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（1名[3%]患者），4級高血糖癥（1名[3%]患者）和2級支氣管肺出血（1名[3%]患者）。未發(fā)生與治療有關(guān)的死亡。阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑和白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案或許可作為手術(shù)可切除的NSCLC的新輔助治療方案。 該研究顯示治療后達(dá)到主要病理學(xué)緩解的患者比例較高，且與治療有關(guān)的毒性反應(yīng)可控，不會影響切除手術(shù)。PMID：32386568
圖3.R0切除患者的病理應(yīng)答 5.對常規(guī)檢測顯示無EGFR和ALK改變的晚期NSCLC患者進(jìn)行靶向DNA測序的獲益 Benefit of Targeted DNA Sequencing in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Without EGFR and ALK Alterations on Conventional Tests. Byeon S. （通訊作者：Lee SH.） Clinical lung cancer IF= 4.117 基因測序檢測已被廣泛用于晚期NSCLC檢測。該研究分析了在臨床實(shí)踐中進(jìn)行基因測序檢測的獲益情況?；仡櫺苑治隽?013年11月至2016年10月期間常規(guī)分子學(xué)檢測顯示無EGFR和ALK改變的209名NSCLC患者，并對患者進(jìn)行了380個癌癥相關(guān)基因的二代靶向DNA測序?；颊咧形荒挲g為59歲。總共有96名患者（46%）為從未吸煙者，有195名患者（93%）為腺癌。 研究顯示在總共209名患者中，64名（31%）顯示有臨床意義的基因改變；20名存在EGFR突變（6名為L858R，8名為外顯子19缺失，1名為L861Q，1名為G719S，4名為外顯子20重復(fù)），4名存在ALK融合，9名存在ROS1融合，6名存在BRAF V600E突變，15名存在RET融合，1名存在MET高水平擴(kuò)增，6名存在MET外顯子14跳躍突變以及3名存在ERBB2外顯子20插入突變。在64名攜帶有臨床意義基因改變的患者中，28名患者接受了靶向治療（15名為EGFR、3名為ALK、1名為ROS1、8名為RET、1名為BRAF）。未檢測到有臨床意義的基因改變的個體、檢測到有臨床意義的基因改變但未接受靶向治療的個體、以及檢測到有臨床意義的基因改變且接受靶向治療的個體之間的總生存期存在顯著性差異（分別為20.1個月、17.1個月和66.2個月，P<0.001）。 研究認(rèn)為靶向DNA測序檢測的結(jié)果可為部分NSCLC患者提供更好的治療選擇依據(jù)，并有助于常規(guī)檢測顯示無EGFR和ALK改變的NSCLC患者在接受靶向治療后獲得生存獲益。PMID：31839532 [1]Lau, Y.Y., et al., Effects of meal type on the oral bioavailability of the ALK inhibitor ceritinib in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol, 2016. 56(5): p. 559-66. MCC號ZYK20063988有效期2021-06-24，資料過期，視同作廢。 排版編輯：腫瘤資訊-Vincent |
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