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中南大學(xué)附屬湘雅三院 消化內(nèi)科 田力 方寧?  本期導(dǎo)讀 抗腫瘤壞死因子是IBD的主要治療藥物之一，但在臨床工作中存在原發(fā)性和繼發(fā)性失效的情況，其具體機(jī)制不清，目前暫未有對(duì)抗腫瘤壞死因子治療的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)，是臨床IBD治療的疑點(diǎn)和難點(diǎn)。研究證實(shí)IBD患者存在腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)象。那么，抗腫瘤壞死因子治療是否對(duì)腸道菌群有影響？是否能通過腸道菌群或者代謝產(chǎn)物的改變進(jìn)一步預(yù)測(cè)抗腫瘤壞死因子的臨床療效？  01 背景與目的  02 方 法 研究人員對(duì)2組德國(guó)患者進(jìn)行了前瞻性研究。隊(duì)列一包括12例IBD患者，17例風(fēng)濕疾病患者以及19位健康人；在使用抗腫瘤壞死因子之前，以及進(jìn)行抗腫瘤壞死因子治療2w,6w和30w后分別收集受試者的糞便標(biāo)本。隊(duì)列二包括23例使用抗腫瘤壞死因子或維多珠進(jìn)行治療的IBD患者和99位健康人。 在使用抗腫瘤壞死因子之前，以及進(jìn)行抗腫瘤壞死因子治療2w,6w和14w后分別收集受試者的糞便標(biāo)本。采用16s核糖體RNA擴(kuò)增子測(cè)序檢測(cè)糞便菌群。患者的臨床反應(yīng)和緩解程度由臨床疾病活動(dòng)評(píng)分決定。利用AGORA進(jìn)行代謝網(wǎng)絡(luò)重建及相關(guān)糞便代謝產(chǎn)物含量評(píng)估。對(duì)部分患者進(jìn)行了糞便樣本的代謝組學(xué)分析，以分析代謝產(chǎn)物與臨床治療反應(yīng)的相關(guān)性。 03 結(jié) 果 04 結(jié) 論 05 研究分析  免疫性疾?。ㄈ鏘BD和風(fēng)濕性疾?。┚嬖谀c道菌群失調(diào)的現(xiàn)象，IBD患者的腸道菌群種類、豐度和均勻度均較健康人低，菌群的組成與結(jié)構(gòu)亦與健康人不同。IBD患者行抗腫瘤壞死因子治療能使腸道菌群的多樣性及豐度增加，且菌群的組成與結(jié)構(gòu)也向健康人靠近，但不同患者腸道菌群的差異隨著治療的進(jìn)行逐漸加大，展現(xiàn)出IBD的異質(zhì)性。本研究檢出了14種差異菌株，這些菌株的豐度在IBD患者與健康人中差異顯著；在30w的抗腫瘤壞死因子治療后，14種差異菌株豐度均向健康對(duì)照靠近。其中以Coprococcus與Roseburia inulinivorans的豐度改變最為顯著。 但是，IBD患者的腸道菌群改變本身并不能反映臨床療效，而研究患者的腸道菌群代謝互相作用狀態(tài)也許能為預(yù)測(cè)臨床療效提供線索。研究團(tuán)隊(duì)將菌群間的互相作用分為互惠型，對(duì)抗型和資源競(jìng)爭(zhēng)三類， IBD患者腸道菌群以資源競(jìng)爭(zhēng)為主，反映了菌群的高度不穩(wěn)定性。研究團(tuán)隊(duì)利用微生物群落模型預(yù)測(cè)菌群間的代謝產(chǎn)物交換水平，與健康對(duì)照組相比，抗腫瘤壞死因子治療后未獲得臨床緩解的患者中，菌群間的代謝產(chǎn)物交換水平明顯低下。在第二個(gè)隊(duì)列中，在排除飲食等因素影響后，研究團(tuán)隊(duì)得到了相似的結(jié)論，這表明腸道菌群的交互共生水平可能是影響臨床療效的重要因素，可對(duì)IBD患者的臨床療效進(jìn)行預(yù)測(cè)。 研究團(tuán)隊(duì)試圖進(jìn)一步明確具體的交互共生類型，利用16s RNA測(cè)序等方法，研究者篩選出10種代表性的代謝產(chǎn)物，在未獲得臨床緩解的IBD患者與正常對(duì)照中，其代謝水平差異顯著，而在獲得臨床緩解的IBD患者中，僅有5種代謝產(chǎn)物的水平與正常對(duì)照有顯著差異；在抗腫瘤壞死因子治療后，存在差異的代謝產(chǎn)物種類會(huì)進(jìn)一步減少。值得注意的是，在治療開始前，未獲得臨床緩解的IBD患者丁酸鹽代謝水平比獲得臨床緩解的IBD患者低81%，提示丁酸鹽代謝水平或許可作為抗腫瘤壞死因子治療臨床療效的預(yù)測(cè)因子。同時(shí)，患者的糞便代謝產(chǎn)物分析結(jié)果表明：在獲得臨床緩解的IBD患者中，糞便丁酸鹽水平在抗腫瘤壞死因子治療后即有顯著上升，說明丁酸鹽的含量與抗腫瘤壞死因子治療后的臨床緩解密切相關(guān)。 本研究為臨床工作帶來了一定的線索和思考，在未來的臨床工作中，若能借助針對(duì)腸道菌群代謝水平等指標(biāo)進(jìn)行療效預(yù)測(cè)和評(píng)估，可能為IBD精準(zhǔn)治療帶來曙光。 文獻(xiàn)及圖片來源： 1.Metabolic Functions of Gut Microbes Associate With Efficacy of Tumor Necrosis Factor Antagonists in Patients With Inflammatory Bowel Diseases. 2.Aden K, Rehman A, Waschina S, Pan WH, Walker A, Lucio M, Nunez AM, Bharti R, Zimmerman J, Bethge J, Schulte B, Schulte D, Franke A, Nikolaus S, Schroeder JO, Vandeputte D, Raes J, Szymczak S, Waetzig GH, Zeuner R, Schmitt-Kopplin P, Kaleta C, Schreiber S, Rosenstiel P. 3.Gastroenterology 2019 Nov;157(5):1279-1292.e11. doi: 10.1053/j.gastro.2019.07.025. Epub 2019 Jul 18 |
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