細胞療法異軍突起，可否攪動治癌未來？

悅乎學習 2021-05-20

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作為對人類健康造成最重大威脅的疾病之一，一直以來，癌癥都是各國科學家們的重點研究方向。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署（IAR）發(fā)布的全球最新癌癥預估數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球新發(fā)癌癥病例 1929 萬例，死亡病例 996 萬例。

尋找癌癥預防和治療的有效手段，依然刻不容緩。

盡管人類與癌癥的斗爭史非常漫長，但時至今日，癌癥依然是一類讓我們感到畏懼的疾病——癌癥在基因水平上千變萬化，而人們用于治療的藥物和手段還非常有限。

傳統(tǒng)的癌癥治療主要是手術、放療和化療，但隨著醫(yī)學科學的進步，免疫治療、細胞治療等治療方式不斷涌現(xiàn)，也為癌癥患者提供了新的治療途徑。

其中，細胞療法作為第三代醫(yī)療手段，利用免疫細胞抗癌的過繼性免疫細胞治療，正在異軍突起，展現(xiàn)出巨大的前景。

細胞療法走向臨床

從細胞水平到分子水平，是人類認識生命本質的一次飛躍；從分子水平回到細胞水平，人類更加理解細胞的行為，并且可以有目的地改造它用于疾病的治療，比如干細胞，又或者免疫細胞。

其中，腫瘤的免疫細胞療法正在異軍突起，展現(xiàn)巨大的開發(fā)潛力。

免疫細胞療法是從患者體內取出具有抗癌能力的T細胞，在體外進行增殖，然后再注射回患者體內，從而達到清除腫瘤細胞的作用。

免疫細胞療法不同于常規(guī)的放療、化療，由于回注體內的T細胞只針對腫瘤細胞高度特異性清除，對于身體的傷害較小，因此也成為目前極具潛力和挑戰(zhàn)的療法。

當然，腫瘤免疫細胞療法也不是一個一蹴而就的過程。從免疫細胞療法的技術更新來看，免疫細胞療法至少經(jīng)歷了細胞因子技術、細胞技術、CIK細胞技術、CAR-T細胞技術四個階段。

從1976年Morgan等人發(fā)現(xiàn)白介素2 (IL-2)對T 細胞的擴增效應并大量生產(chǎn)后，科學家就開始利用IL-2誘導出LAK（Lymphokine Activated Killer）細胞，用于治療黑色素瘤、肺癌等多種惡性腫瘤。

這是最早的腫瘤免疫細胞治療方法。

但是，因為LAK細胞需要依賴大劑量的IL-2，治療副作用較大，最常見和最嚴重的毒副作用是出現(xiàn)毛細血管滲漏綜合征(CLS)，主要表現(xiàn)為全身性水腫和多器官功能失調，可引起胸腹腔積液、肺間質水腫和充血性心力衰竭。因此，研究人員開始尋找更適合的腫瘤免疫細胞治療方法。

比如，在LAK 療法后，Rosenberg 等人從腫瘤附近組織中分離出TIL（tumor-infiltrating lymphocytes）細胞。與LAK療法相比，TIL 療法具有一定的腫瘤特異性，臨床效果優(yōu)于LAK 療法，小鼠實驗證實其殺瘤效果比LAK高50-100倍。TIL技術體系比較復雜，培養(yǎng)成功率不高，極大地限制了臨床應用。

1991年斯坦福大學醫(yī)學院骨髓移植中心報道了具有高增殖力和高細胞毒性的CIK（Cytokine Induced Killer）細胞。CIK技術的出現(xiàn)，首次擺脫了細胞培養(yǎng)及回輸過程中對大劑量IL-2的依賴，明顯減少了患者的臨床副反應。

在國內，CIK技術大力發(fā)展，已有超過五百家醫(yī)院將CIK及CIK基礎上的細胞治療技術用于腫瘤患者的治療，并證實CIK技術能明顯改善患者生活質量，延長晚期腫瘤患者的生存期。

此后的DC 和CIK 治療聯(lián)用，構建出了腫瘤特異的殺傷性T 細胞。自此開始，細胞治療進入了一個“個體化，精準化”的階段。

隨著基因技術的發(fā)展，科學家嘗試以病毒為載體對T細胞進行改造。從患者體內提取T細胞進行體外擴增的同時，向T細胞插入新的基因，增強它們識別攻擊腫瘤細胞的能力。

CAR療法就是通過基因轉導使患者的T細胞能夠表達嵌合抗原受體CAR，將改造后的T細胞回輸至患者體內，生成大量特異性識別腫瘤的CAR-T細胞從而殺死腫瘤細胞。

CAR-T細胞以非MHC限制性的方式識別腫瘤細胞，因此得到了更廣泛的應用。到目前為止，CAR 載體構建已發(fā)展到第4代，具有更好的特異性。

NK細胞與免疫機能、感染及癌癥的關系

輸注NK細胞后人體血液中免疫細胞數(shù)量明顯增多

?輸注NK細胞后不僅是NK細胞，T細胞、B細胞的數(shù)量都顯著增加。

?NK細胞治療可以利用NK細胞本身和增加的T細胞、B細胞殺傷腫瘤細胞。

?PD1聯(lián)用NK細胞治療可增強殺傷腫瘤細胞的活性。

NK細胞體外殺傷腫瘤細胞

肺腺癌患者組織切片中NK細胞的數(shù)量越高，預后效果越好！

本研究量化了150例接受了治療性腫瘤切除術，肺腺癌患者的自然殺傷細胞浸潤，以探討自然殺傷細胞計數(shù)與臨床病理因素和預后之間的關系。（IA 期47 IB期 35 IIA期 6 IIB期 15 IIIA期 47）低NK細胞計數(shù)組＜32 高NK細胞記數(shù)組≥32

目的為了研究自然殺傷細胞浸潤在肺腺癌切除術中的預后價值

NK細胞殺傷癌癥干細胞

癌癥干細胞：

是指具有干細胞性質的癌細胞，具有“自我復制” 以及“具有多細胞分化” 等能力?？茖W家們認為干細胞分裂是腫瘤生長所必需的，癌癥干細胞能驅動腫瘤生長與轉移。治療癌癥如果不把癌癥干細胞徹底清除，癌癥很容易復發(fā)和轉移?。?！癌癥干細胞對于大多數(shù)治療方式（放療、化療等）具有抗性。而NK細胞是少數(shù)能夠殺傷癌癥干細胞的免疫細胞之一。

應用：

? 對于手術后腫瘤患者清除微小病灶

? 對于愈后患者清除體內殘留的腫瘤細胞、癌癥干細胞。

? 防止癌細胞的擴散和復發(fā)具有重要作用

NK細胞治療晚期非小細胞肺癌

在過去十年中，肺癌的發(fā)病率增加率為7.5％，成為最常見的惡性腫瘤嚴重危害人類健康,80％的肺惡性腫瘤是非小細胞（NSCLC），5年生存率僅為15％。手術是NSCLC最有效的治療方法;然而，65％NSCLC患者術后復發(fā)和轉移，導致預后不良?；熀头暖熞驯徊捎肗SCLC的基本術后治療策略;然而，化療藥物的毒副作用影響患者的健康和生活質量，治療效果有限。

因此，找出一種更有效的晚期NSCLC患者的治療方法仍然是重要的臨床挑戰(zhàn)。

肺腺癌NK細胞治療