打開今日《自然》更新，奇點(diǎn)糕不由得暗搓搓想，換血抗衰，說不好能行……

這項研究來自美國明尼蘇達(dá)大學(xué)科研團(tuán)隊[1]，研究者們發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞的衰老竟然不止會導(dǎo)致免疫功能受損，還會促進(jìn)其他非免疫器官的損傷，并導(dǎo)致小鼠短命。

移植衰老免疫細(xì)胞，同樣會促進(jìn)衰老和組織損傷；反之，移植“年輕的”免疫細(xì)胞，則能夠一定程度上逆轉(zhuǎn)衰老。

所以……誰有年輕力壯的免疫細(xì)胞，快分享一下！

圖源 | pixabay

為什么研究衰老會研究到免疫細(xì)胞頭上呢？

近年來，科學(xué)家們其實已經(jīng)意識到了，既然衰老是大多數(shù)慢性病的主要危險因素，那么其實衰老本身就有可能成為一種治療的目標(biāo)。

治療衰老，實際操作要落在衰老細(xì)胞（senescent cells）上。衰老細(xì)胞是一類狀態(tài)特殊的細(xì)胞，基本停止增殖，但仍然保留著代謝活性，一大特征就是以分泌炎性細(xì)胞因子、生長因子和蛋白酶為主的衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。少量的衰老細(xì)胞即可導(dǎo)致機(jī)體功能的衰退。

目前科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出一系列藥物靶向清除衰老細(xì)胞，這些藥物被稱為senolytics，它們也在臨床前研究中表現(xiàn)出了一定的效果。

但是這個思路存在一些問題。我們總不能一股腦把所有衰老細(xì)胞都弄走，不僅單一的藥物實現(xiàn)不了這么全面的清除[2]，就算真能做到，恐怕也安全性欠佳。

那么就有一個新的解決辦法出現(xiàn)了——哪種衰老細(xì)胞對衰老的推動作用最大，我們就先打它！

由此，研究者們想到了免疫。

伴隨機(jī)體的衰老，免疫同樣在衰老，這限制了對病原體和癌細(xì)胞的抵抗，也是為什么老年人更容易生病、對疫苗更不敏感[3]。

如果能先解決免疫衰老的問題，對打敗整體的衰老應(yīng)該很有幫助。

這里研究者采用特異性敲除ERCC-1的方法來讓小鼠的免疫“未老先衰”。ERCC-1是一種DNA修復(fù)的關(guān)鍵酶，此前研究顯示，降低ERCC-1的表達(dá)會阻礙DNA損傷修復(fù)，并導(dǎo)致多種氧化損傷和衰老細(xì)胞的積累[4]。

雖然小鼠被敲除了免疫器官中的ERCC-1，但它們?nèi)匀荒軌蛘３錾㈤L大，在成年之前并沒有表現(xiàn)出什么不同。不過在8-10個月時進(jìn)行檢測，可以發(fā)現(xiàn)，小鼠脾臟和骨髓組織中DNA氧化損傷水平顯著增加了。

縱向?qū)Ρ饶贻p的自己，敲除ERCC-1小鼠的T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量顯著減少；橫向?qū)Ρ日Ｐ∈螅贸∈蟮牧馨图?xì)胞計數(shù)也更不穩(wěn)定。研究者認(rèn)為，這足夠說明，在ERCC-1敲除小鼠中發(fā)生的，并不是一種免疫“發(fā)育缺陷”，而是免疫的“退化”。

換個更通俗的說法，就是ERCC-1敲除小鼠的免疫系統(tǒng)，提前衰老了！

當(dāng)與正常2歲大的衰老小鼠對比，也可以發(fā)現(xiàn)敲除小鼠的免疫細(xì)胞與天然衰老的免疫細(xì)胞存在一定的相似。后續(xù)對免疫細(xì)胞亞群的分析也顯示，敲除小鼠的T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的SASP表型顯著增加，與正常衰老類似。

對比正常小鼠（藍(lán)），ERCC-1敲除小鼠（紅）免疫細(xì)胞特征與正常衰老小鼠（黃）類似

那么免疫系統(tǒng)的衰老有什么影響呢？

免疫功能下降是肯定的了。研究者們還收集了8-11個月大敲除小鼠的多種組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在非淋巴器官中，也出現(xiàn)了高水平的DNA損傷、氧化應(yīng)激和衰老！

這些又進(jìn)一步導(dǎo)致了組織損傷。例如，血清中的肝損傷標(biāo)志物丙氨酸和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、尿液中的白蛋白和腎損傷標(biāo)志物升高、胰腺功能障礙標(biāo)志物淀粉酶水平升高。

不用多說，ERCC-1敲除小鼠的壽命也變短了。

多組織表現(xiàn)出衰老和損傷

免疫系統(tǒng)衰老小鼠壽命縮短

當(dāng)研究者將ERCC-1敲除小鼠的脾細(xì)胞移植給早衰模式小鼠，可憐的小鼠衰上加衰，壽命更短了。

反之，將年輕健康小鼠的脾細(xì)胞移植給早衰小鼠，一個月后檢測，可以發(fā)現(xiàn)幾個組織的衰老標(biāo)志物表達(dá)顯著減少，血液循環(huán)中的SASP相關(guān)細(xì)胞因子也減少了。

移植年輕小鼠免疫細(xì)胞后（橙）細(xì)胞衰老特征顯著降低

此前研究發(fā)現(xiàn)用雷帕霉素類似物抑制mTOR活性可以增強(qiáng)老年人對流感疫苗的反應(yīng)[5]，所以研究者也嘗試用雷帕霉素治療ERCC-1敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)能夠顯著降低外周免疫細(xì)胞中衰老標(biāo)志物的表達(dá)、改善小鼠的免疫功能。

由此可見，靶向衰老免疫細(xì)胞的確很有潛力。

雖然此時應(yīng)該大喊一聲換血抗衰搞快點(diǎn)，但仔細(xì)想想，真有這種能交易青春的方法，恐怕也是咱們輸出青春……所以還是新靶點(diǎn)新藥物搞快點(diǎn)吧！

參考資料：

[1] https://www./articles/s41586-021-03547-7

[2] Kirkland, J. L. & Tchkonia, T. Cellular senescence: a translational perspective. EBioMedicine 21, 21–28 (2017).

[3] Goronzy, J. J. & Weyand, C. M. Understanding immunosenescence to improve responses to vaccines. Nat. Immunol. 14, 428–436 (2013).

[4] Robinson, A. R. et al. Spontaneous DNA damage to the nuclear genome promotes senescence, redox imbalance and aging. Redox Biol. 17, 259–273 (2018).

[5] Mannick, J. B. et al. TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci. Transl. Med. 10, eaaq1564 (2018).

本文作者 | 代絲雨