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這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 618 篇文章抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）是指使用抗生素后引起腸道菌群失調(diào)而導(dǎo)致的常見的醫(yī)源性腹瀉。有多項(xiàng)研究報(bào)道，在抗生素治療的過程中采用益生菌干預(yù)或可降低 AAD 的發(fā)生概率。 今天，我們共同關(guān)注益生菌與 AAD，特別邀請(qǐng)雀巢健康科學(xué)消費(fèi)者保健品業(yè)務(wù)部高級(jí)品牌經(jīng)理徐海蒂博士為我們講解益生菌與 AAD。希望本文能夠?yàn)橄嚓P(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來一些啟發(fā)和幫助。 眾所周知，抗生素在臨床應(yīng)用上非常廣泛。然而，抗生素的使用會(huì)對(duì)腸道產(chǎn)生眾多負(fù)面影響，包括腸道菌群的物種豐富度、多樣性和胃腸道均勻性的降低。這些劇烈的變化導(dǎo)致了正常腸道細(xì)菌居民的喪失，并為艱難梭狀芽胞桿菌等病原體提供了定植機(jī)會(huì) (Mekonnen et al., 2020)。有研究表明，抗生素有可能使我們的腸道細(xì)菌減少到其先前水平的十分之一，即降低 90%；同時(shí)微生物多樣性也會(huì)降低四分之一到三分之一（Panda et al., 2014）。其中，乳桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量受到很大抑制（Willing et al., 2011）。此外，抗生素對(duì)腸道微生物組的正常組成和功能特性造成的顯著破壞可以在抗生素停藥后持續(xù)存在，并與肥胖、哮喘和炎癥性腸?。↖BD）的發(fā)展有關(guān)（Mekonnen et al., 2020）。除此之外，抗生素治療還極有可能導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea, AAD）。研究表明，抗生素的使用會(huì)造成高達(dá) 30%的病患發(fā)生腹瀉（Hempel et al., 2012）。AAD 的特征包括腸道菌群遭到破壞，腸道短鏈脂肪酸（SCFAs）濃度下降，腸腔內(nèi)碳水化合物和結(jié)腸膽汁酸積累，吸水率改變，并最終導(dǎo)致腹瀉 （Mekonnen et al., 2020）。其中，艱難梭菌相關(guān)腹瀉（Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD）在 AAD 病患中的占比高達(dá) 25%（Ma et al., 2020）。預(yù)防和治療不同患者包括兒童、成人以及臥床病患的炎癥和感染時(shí)，都極易引起 AAD 的發(fā)生，這也是病患在抗生素治療中依從性差的一個(gè)重要原因。因此，當(dāng)前急需預(yù)防和治療 AAD 的手段?？紤]到益生菌具有調(diào)節(jié)腸道菌群的功能，所以當(dāng)前有許多研究正在探究不同益生菌（組合）預(yù)防與治療 AAD 的效果。益生菌預(yù)防/治療AAD的功效 得到臨床研究證實(shí) 實(shí)際上，早在 2012 年 5 月就有來自美國南加州循證實(shí)踐中心和洛杉磯兩個(gè)醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)療專業(yè)人士關(guān)注到了益生菌和 AAD 之間的潛在關(guān)系，并在著名醫(yī)學(xué)期刊 JAMA 上發(fā)表了題為“Probiotics for the Prevention and Treatment of Antibiotic-Associated Diarrhea”的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析文章（Hempel et al., 2012）。總共有 82 個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究（RCT）被納入該分析，涉及超過萬人。匯集證據(jù)表明，益生菌與 AAD 的減少有關(guān)。該薈萃分析中的大多數(shù)研究采用了基于乳桿菌屬單獨(dú)或與其他菌屬聯(lián)合的干預(yù)方案，但菌株記錄情況較差。因此，作者也建議需要做更多研究來確定哪些益生菌有最大效力，以及具體針對(duì)的抗生素種類。另有波蘭研究人員在基于 12 個(gè) RCT 涉及 1499 人的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析上，評(píng)估了鼠李糖乳桿菌 GG 預(yù)防兒童及成人 AAD 的功效（Szajewska et al., 2015）。盡管證據(jù)質(zhì)量處于中低水平，但分析結(jié)論顯示鼠李糖乳桿菌 GG 在各類需要抗生素治療的兒童和成人中均可以有效預(yù)防 AAD 的發(fā)生，其風(fēng)險(xiǎn)從 22.4%降低到 12.3%。不過當(dāng)把兒童和成人分別評(píng)估時(shí)，兒童組仍存在顯著差異；但成人組則只有接受抗生素作為根除幽門螺桿菌的部分治療方案的亞組存在顯著差異（Szajewska et al., 2015）。2019 年的一篇系統(tǒng)性綜述進(jìn)一步評(píng)估了益生菌（各類菌株或劑量）在預(yù)防兒童 AAD 上的有效性和安全性，涵蓋了 33 頂 RCT 研究和 6352 位受試者。評(píng)估的益生菌包括單獨(dú)或聯(lián)合使用的雙歧桿菌屬、丁酸梭菌、乳桿菌屬、乳球菌屬、明串珠菌屬、酵母菌屬或鏈球菌屬（Guo et al., 2019）。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，在腹瀉的發(fā)生率上益生菌組顯示出明確益處。在隨后 5 天到 12 周的跟蹤期里，AAD 在益生菌組的發(fā)生率為 8%，而對(duì)照組為 19%。對(duì)亞組的分析結(jié)果顯示，高劑量組（≥ 50 億 CFUs/天）比低劑量組（< 50 億 CFUs/天）更加有效?？傮w證據(jù)支持“益生菌在預(yù)防兒童 AAD 上效果適中”這一結(jié)論，并且證據(jù)還暗示益生菌可適度減少腹瀉時(shí)長(zhǎng)，幾乎可減少一天（Guo et al., 2019）。來自中國遼寧的大學(xué)和醫(yī)院研究人員在基于 10 個(gè) RCT、涉及 4692 人的系統(tǒng)分析和薈萃研究后發(fā)現(xiàn)，乳桿菌屬的菌株，特別是干酪乳桿菌在預(yù)防 CDAD 和 AAD 上有良好效果（Ma et al., 2020）。2020 年，一項(xiàng)對(duì)住院成年人使用益生菌的情況進(jìn)行健康經(jīng)濟(jì)學(xué)的系統(tǒng)性綜述研究也顯示，益生菌可能是一種預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、CDAD 和 AAD 的具有經(jīng)濟(jì)吸引力的干預(yù)措施。然而，其成本效益證據(jù)的確定性卻很低。因此，未來研究益生菌的 RCT 應(yīng)納入成本數(shù)據(jù)，為床邊實(shí)踐（bedside practice）、臨床指導(dǎo)方針和醫(yī)療保健政策提供信息 (Lau et al., 2020)。如前所述，益生菌在許多臨床試驗(yàn)中被證明可以預(yù)防/治療 AAD 癥狀。去年 2 月份發(fā)表在 Current Opinion in Biotechnology 上的這篇綜述探討了目前已知的關(guān)于益生菌如何通過調(diào)節(jié)腸道菌群、改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和膽汁酸代謝、調(diào)控胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)、支持腸道屏障功能和影響免疫系統(tǒng)來降低 AAD 的風(fēng)險(xiǎn) (Mekonnen et al., 2020)。如下圖所示，抗生素治療破壞了胃腸道微生物群的組成，導(dǎo)致機(jī)會(huì)性病原體的生長(zhǎng)增加，未消化的碳水化合物的積累，以及 SCFAs 和修飾性膽汁酸的水平降低。益生菌可能通過直接抑制病原體的生長(zhǎng)；通過 SCFA 合成、產(chǎn)生其他分泌代謝物（如細(xì)菌素）或降低腸腔 pH 和氧氣水平誘導(dǎo)腸道微生物群組成的改變，來對(duì)抗胃腸道中抗生素誘導(dǎo)的作用。益生菌還可能導(dǎo)致膽汁酸成分的變化，并直接與腸上皮和免疫系統(tǒng)相互作用，從而增加腸道屏障功能和調(diào)節(jié)水和溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。該文特別指出，探究益生菌預(yù)防 AAD 分子基礎(chǔ)的研究仍然太少，目前還不能報(bào)告哪些益生菌的腸道調(diào)節(jié)活性對(duì)于防衛(wèi) AAD 是最重要的。由于 AAD 是與抗生素使用相關(guān)的多種因素的結(jié)果，益生菌效應(yīng)很可能也是多因素的，并且是菌株和宿主背景依賴性的。此外，還可預(yù)計(jì)的是菌株之間會(huì)有機(jī)理上的重疊，以及存在菌株特異性的宿主-微生物相互作用。闡明腸道益生菌作用的分子機(jī)制對(duì)為現(xiàn)有菌株制定建議至關(guān)重要，例如益生菌干預(yù)的推薦劑量、頻率和持續(xù)時(shí)間、使用多株制劑的價(jià)值以及益生菌制造和載體傳遞的最佳方案和成分。圖1.益生菌預(yù)防 AAD 的潛在分子機(jī)制示意圖 (Mekonnen et al., 2020)AAD相關(guān)益生菌產(chǎn)業(yè)動(dòng)態(tài) AAD 相關(guān)益生菌產(chǎn)品的開發(fā)既有膳食補(bǔ)充劑類，也有藥品類；在具體配方上尤其需要注意活菌數(shù)量和多菌株制劑的價(jià)值。2017 年發(fā)表的一項(xiàng)綜述研究對(duì)益生菌在人體干預(yù)中的劑量-反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行了歸納總結(jié)。該研究顯示，在用于 AAD 時(shí)，益生菌的效果存在正向的劑量-反應(yīng)關(guān)系，并且進(jìn)一步說明超過 1010 CFU /天的攝入量時(shí)更為有效（Ouwehand AC, 2017）。目前國內(nèi)市場(chǎng)上益生菌產(chǎn)品的活菌數(shù)大多數(shù)處于108 – 1010之間。然而，人體腸道菌群的數(shù)量級(jí)高達(dá)1014，即便是每日千億級(jí)（1011）的益生菌補(bǔ)充，也只占人體腸道微生物菌群的千分之一。而益生菌定義的核心點(diǎn)之一是“足夠數(shù)量”，在某些特定情況下，可能需要高百億或千億級(jí)的益生菌補(bǔ)充。因此，在抗生素治療過程中和療程結(jié)束后的腸道菌群恢復(fù)期，想要預(yù)防 AAD 等抗生素引起的副作用，需要攝入足夠數(shù)量的益生菌，不過具體數(shù)量仍需要根據(jù)臨床試驗(yàn)證據(jù)和實(shí)際情況來決定。針對(duì)在益生菌產(chǎn)品配方的設(shè)計(jì)和優(yōu)化上應(yīng)該使用單菌株還是多菌株，無論是科研層面，還是市場(chǎng)層面都沒有達(dá)成一致定論或共識(shí)。但是，有不少專業(yè)人士認(rèn)為多菌株制劑可以利用多種途徑發(fā)揮功效，并能發(fā)揮不同微生物之間的協(xié)同作用。因此，當(dāng)前市場(chǎng)上也涌現(xiàn)出許多多菌株益生菌產(chǎn)品。比如雀巢健康科學(xué)旗下 Garden of Life 品牌通過天貓跨境電商平臺(tái)在今年率先引入了針對(duì)腸道微生物菌群密集修復(fù)功能的 Restore 益生菌產(chǎn)品，承諾向消費(fèi)者提供每日活菌水平 2000 億 CFU 的益生菌補(bǔ)充。該產(chǎn)品包含雀巢專研具有增強(qiáng)免疫力功效的乳雙歧桿菌 NCC2818 菌株在內(nèi)的 11 株專業(yè)復(fù)合菌株配方。適用場(chǎng)景就包括抗生素治療過程中和療程結(jié)束后的腸道微生物菌群密集修復(fù)需求和 AAD 等抗生素引起的適應(yīng)癥。但是考慮到益生菌治療 AAD 的相關(guān)分子機(jī)理還未完全闡明，因此，在多菌株益生菌產(chǎn)品配方中，所屬開發(fā)公司對(duì)益生菌相關(guān)基礎(chǔ)科研的投入非常重要，研發(fā)人員對(duì)配方中菌株的專業(yè)選擇和配比可以有效利用多菌株制劑的優(yōu)勢(shì)而盡可能避免其潛在風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，國際上，活體生物藥（Live Biotherapeutic Products, LBP）已經(jīng)成為益生菌產(chǎn)業(yè)近十年來的一大新領(lǐng)域。2010 年，美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布第一個(gè)相關(guān)的準(zhǔn)則草案，成為首個(gè)提出審議含有活的益生菌產(chǎn)品的藥物狀況的主管當(dāng)局。2012 年，F(xiàn)DA 發(fā)布 LBP 相關(guān)指南，正式創(chuàng)建了 LBP 類別。 在 2019 年，歐洲藥品和醫(yī)療質(zhì)量局（the European Directorate for the Quality of Medicines and healthcare, EDQM）也正式接受 LBP 作為歐洲市場(chǎng)的一種新的醫(yī)藥產(chǎn)品類別（Cordaillat-Simmons et al., 2020）。目前，MyBiotics Pharma 基于 MyCrobe? 技術(shù)開發(fā)的頭兩個(gè)產(chǎn)品中就包括 針對(duì) AAD 的 MBX-MC-101 片劑。目前該藥物正在進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)估，以期實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。腸道菌群就像我們?nèi)梭w的一個(gè)內(nèi)分泌器官，會(huì)產(chǎn)生生物活性代謝物、酶或小分子，并可以影響宿主的生理。腸道菌群失調(diào)與許多腸道疾病有關(guān)，包括（但不限于）炎癥性腸病、原發(fā)性硬化性膽管炎、腸易激綜合征、慢性便秘、滲透腹瀉和結(jié)直腸癌。腸道菌群失調(diào)與腸道疾病相關(guān)的潛在致病機(jī)制包括腸道微生物群組成的改變，以及腸道微生物群衍生的信號(hào)分子。后者與腸道疾病易感性之間的許多相關(guān)性使腸道微生物群成為治療的潛在新靶點(diǎn)（Meng et al., 2020）。由此可見，益生菌產(chǎn)品不只是在 AAD 上的應(yīng)用大有前景，在針對(duì)與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)的多種腸道疾病中都有希望發(fā)揮積極作用。隨著益生菌科學(xué)研究的不斷深入，標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)的不斷完善，國內(nèi)外相關(guān)企業(yè)的積極參與，相信益生菌產(chǎn)業(yè)未來五到十年在全球和中國都將有令人矚目的發(fā)展。1.《2021全球益生菌產(chǎn)學(xué)研發(fā)展動(dòng)向白皮書》2.Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JN, Shanman R, Johnsen B, Shekelle PG. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012 May 9;307(18):1959-69.3.Panda S, El khader I, Casellas F, López Vivancos J, García Cors M, Santiago A, Cuenca S, Guarner F, Manichanh C. Short-term effect of antibiotics on human gut microbiota. PLoS One. 2014 Apr 18;9(4):e95476.4.Willing BP, Russell SL, Finlay BB. Shifting the balance: antibiotic effects on host-microbiota mutualism. Nat Rev Microbiol. 2011 Apr;9(4):233-43.5.Ma Y, Yang JY, Peng X, Xiao KY, Xu Q, Wang C. Which probiotic has the best effect on preventing Clostridium difficile-associated diarrhea? A systematic review and network meta-analysis. J Dig Dis. 2020 Feb;21(2):69-806.Szajewska H, Ko?odziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Nov;42(10):1149-57.7.《益生菌的科學(xué)共識(shí)（2020 年版）》8.Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, El Dib R, Johnston BC. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Apr 30;4(4): CD004827.9.Lau VI, Rochwerg B, Xie F, Johnstone J, Basmaji J, Balakumaran J, Iansavichene A, Cook DJ. Probiotics in hospitalized adult patients: a systematic review of economic evaluations. Can J Anaesth. 2020 Feb;67(2):247-26110.Mekonnen SA, Merenstein D, Fraser CM, Marco ML. Molecular mechanisms of probiotic prevention of antibiotic-associated diarrhea. Curr Opin Biotechnol. 2020 Feb; 61:226-23411.《科學(xué)認(rèn)識(shí)益生菌 – 澄清益生菌的10個(gè)認(rèn)知誤區(qū)》，2020年6月12.Cordaillat-Simmons M, Rouanet A, Pot B. Live biotherapeutic products: the importance of a defined regulatory framework. Exp Mol Med. 2020 Sep;52(9):1397-1406.13.Meng X, Zhang G, Cao H, Yu D, Fang X, de Vos WM, Wu H. Gut dysbacteriosis and intestinal disease: mechanism and treatment. J Appl Microbiol. 2020 Oct;129(4):787-805. doi: 10.1111/jam.14661. Epub 2020 May 19. PMID: 32277534.14.Ouwehand AC. A review of dose-responses of probiotics in human studies. Benef Microbes. 2017 Apr 26;8(2):143-151. doi: 10.3920/BM2016.0140. Epub 2016 Dec 23. PMID: 28008787.作者｜徐海蒂博士，雀巢健康科學(xué)消費(fèi)者保健品業(yè)務(wù)部高級(jí)品牌經(jīng)理，美國普渡大學(xué)食品科學(xué)系博士，主要研究方向?yàn)樯攀忱w維精細(xì)結(jié)構(gòu)與發(fā)酵特性之間的關(guān)系及其在腸道健康的應(yīng)用。在食品科學(xué)與營(yíng)養(yǎng)健康領(lǐng)域擁有近十五年的科研和行業(yè)經(jīng)驗(yàn)。
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