人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)被破壞可能導(dǎo)致某些疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。胃腸道菌群是人類(lèi)共生微生物的主要組成部分，對(duì)人體的健康具有很強(qiáng)的影響，尤其是人體與其腸道、皮膚、口腔和陰道等菌群相互作用之間的均衡聯(lián)系。各個(gè)組織器官與微生物的關(guān)系以及微生物的多樣性是不同的，同一個(gè)組織器官的不同部位微生物的數(shù)量和多樣性也表現(xiàn)出一定的差異，表明炎癥、腫瘤的發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)及其對(duì)抗腫瘤治療的反應(yīng)對(duì)于每個(gè)器官都是不同的。此外，人體的共生微生物也是存在個(gè)體差異的，就如同人的指紋一樣在每個(gè)人身上都是獨(dú)一無(wú)二的，這也被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的強(qiáng)效因素。人體某些器官，雖然沒(méi)有微生物，但是通過(guò)細(xì)菌與特定受體結(jié)合激活下游信號(hào)通路或者通過(guò)細(xì)菌釋放的各種代謝產(chǎn)物，也容易發(fā)生癌變，比如肝臟。細(xì)菌代謝產(chǎn)物可以通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)從腸道到達(dá)特定器官。

腸道菌群平衡問(wèn)題與惡性腫瘤發(fā)生，可能存在以下四種機(jī)制：①菌群失衡：腸道微生物群落的破壞被稱(chēng)為菌群失調(diào)，表現(xiàn)為腸道菌群多樣性降低，腸道有害菌的增加。人體不同器官的微生物群落多樣性存在顯著差異。腸道菌群的組成和活性受到飲食變化、抗生素、外源有害物質(zhì)、宿主免疫系統(tǒng)和感染性疾病的影響；②致病性微生物引起。許多細(xì)菌物種的感染會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。存在于腫瘤微環(huán)境中的微生物群落可能會(huì)促進(jìn)胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生。一種腸道沙門(mén)氏菌感染可導(dǎo)致膽囊癌。對(duì)特定病原體感染的適應(yīng)性免疫反應(yīng)活性可導(dǎo)致黏膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤的發(fā)生等；③微生物毒素和毒性因子。某些細(xì)菌物種可導(dǎo)致慢性炎癥性疾病，從而導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生增加，最終調(diào)節(jié)基因毒性。同時(shí)，它們還可以通過(guò)產(chǎn)生可導(dǎo)致DNA損傷的特定細(xì)菌毒素來(lái)調(diào)節(jié)癌癥的發(fā)生。因上皮屏障改變而被細(xì)菌穿過(guò)，通過(guò)與宿主細(xì)胞直接接觸很容易地將其產(chǎn)生的毒素傳遞給宿主細(xì)胞。脆性類(lèi)桿菌毒素、大腸桿菌毒素colibactin、細(xì)胞致死性膨脹毒素（CDT）等多種細(xì)菌毒素均可影響參與癌變的細(xì)胞反應(yīng)，特別是那些對(duì)抗DNA損傷的細(xì)胞反應(yīng)；④菌群調(diào)節(jié)的代謝異常狀態(tài)。腸道細(xì)菌所分泌的酶在人類(lèi)代謝中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。腸道細(xì)菌含有參與各種化合物的生物合成和分解代謝的基因。腸道菌群調(diào)節(jié)的這些代謝過(guò)程通過(guò)干擾肥胖引起的炎癥性疾病、各種化合物（比如氮衍生物、乙醛以及致癌的次級(jí)膽汁酸等）的生物合成和解毒，來(lái)影響腫瘤的發(fā)生。

結(jié)腸腺瘤和結(jié)腸癌患者中，梭桿菌屬細(xì)菌特別是具核梭桿菌的水平升高。該菌的DNA在腫瘤細(xì)胞中普遍存在，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。其通過(guò)刺激結(jié)腸癌中的Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)促腫瘤發(fā)生。益生菌，尤其是乳桿菌和雙歧桿菌，對(duì)宿主具有有益的影響?？诜p歧桿菌可以增強(qiáng)對(duì)多種類(lèi)型的癌癥的免疫反應(yīng)，而且還能增強(qiáng)化療藥物的功效。乳桿菌可以降低促進(jìn)細(xì)胞增殖的β-連環(huán)蛋白的產(chǎn)生并促進(jìn)了抑癌基因p53的表達(dá)。大腸桿菌釋放的毒素會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)生“獨(dú)特”的DNA損傷模式，提示腸道細(xì)菌毒素與驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)展的遺傳變化之間的直接聯(lián)系。若通過(guò)腸道內(nèi)膜細(xì)胞中檢測(cè)到這種特定的DNA損傷，就可以使醫(yī)生識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)的患病群體。與健康人群相比，這種產(chǎn)生大腸桿菌毒素的大腸桿菌菌株，腸癌患者群體的糞便樣本中更為常見(jiàn)。由于大腸菌素可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)的細(xì)胞造成DNA損傷，因此，認(rèn)為這種毒素可能會(huì)對(duì)腸道內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生同樣的作用。在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)的腸道的微型復(fù)制品，將其暴露于產(chǎn)大腸桿菌素的大腸桿菌中，分析了共培養(yǎng)5個(gè)月后腸道細(xì)胞的DNA序列，發(fā)現(xiàn)其中的DNA損傷水平相比暴露于不產(chǎn)生大腸菌毒素的“常規(guī)”大腸桿菌高達(dá)兩倍。就像煙草或紫外線之類(lèi)的東西會(huì)引起DNA損傷的特定模式，這些DNA損傷指紋可以告訴人們很多有關(guān)過(guò)去可能導(dǎo)致腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)的信息。進(jìn)一步尋找腸道損傷細(xì)胞中與細(xì)菌桿菌素相關(guān)的DNA損傷指紋可以用來(lái)識(shí)別那些具有更高患病風(fēng)險(xiǎn)的群體。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，一些腸道腫瘤是由細(xì)菌引起的。這種微生物似乎在人類(lèi)的DNA中觸發(fā)了一種不同類(lèi)型的突變，而這種突變?cè)诮Y(jié)腸癌患者中高達(dá)十分之一。結(jié)腸癌通常被認(rèn)為是由隨機(jī)基因突變引起的，吸煙和不健康的飲食習(xí)慣，增加了人類(lèi)患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。某些腸道細(xì)菌可能是引發(fā)突變的“嫌犯”，其中包括一種大腸桿菌，能產(chǎn)生一種破壞人類(lèi)DNA的物質(zhì)。這種特殊的大腸桿菌的菌株在結(jié)腸癌患者的糞便中更為常見(jiàn)，目前尚不清楚究竟是直接導(dǎo)致腫瘤的根源，還是已患腸道癌癥的人體內(nèi)環(huán)境更適合其生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，這種微生物觸發(fā)了不同的DNA損傷模式。不認(rèn)為這一定是決定性因素，但該研究發(fā)現(xiàn)無(wú)疑是一個(gè)非常大的進(jìn)步。若上述研究得到證實(shí)，人們就可以通過(guò)服用抗生素來(lái)清除致癌細(xì)菌，然后服用含有安全有益大腸桿菌菌株的益生菌膠囊，以阻止危險(xiǎn)菌株死灰復(fù)燃。研究還表明，缺乏某些細(xì)菌或?qū)е聺冃越Y(jié)腸炎，一旦患上這種疾病，人體免疫系統(tǒng)似乎會(huì)攻擊腸道，導(dǎo)致炎癥。患有這種疾病的人，腸道菌落的多樣性較低，糞便中缺乏二次膽汁酸這類(lèi)特殊的生化物質(zhì)。而這些化合物正是由潰瘍性結(jié)腸炎患者缺乏的一種細(xì)菌所制成的。

腸道菌群的組成和活性受到飲食變化、抗生素、外源有害物質(zhì)、宿主免疫系統(tǒng)和感染性疾病的影響。腸道微生物群落的破壞通常表現(xiàn)為腸道菌群多樣性降低，腸道有害菌的增加。腹腔感染與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加之間的相關(guān)性強(qiáng)調(diào)了腸道菌群失調(diào)與腫瘤發(fā)生的臨床意義。實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組成的改變直接調(diào)節(jié)結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腸道微生物的代謝產(chǎn)物多以腸上皮細(xì)胞為目標(biāo)，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生或抑制腫瘤的發(fā)生（短鏈脂肪酸）。已有研究證實(shí)，腸道菌群參與結(jié)腸癌和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，腸道菌群失衡可促惡性腫瘤的發(fā)生。

作者  李世偉  腫瘤內(nèi)科主治醫(yī)師  

癌性腸梗阻及腫瘤營(yíng)養(yǎng)化療門(mén)診：周三上午。