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作 者：張 賽 凌 霞 顧 平 楊 旭
單 位：河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)內科、 航天中心醫(yī)院（北京大學航天臨床醫(yī)學院）神經(jīng)內科 編者按 下跳性眼震是Pubmed引用中第二種常見的眼球震顫形式，一直是臨床診斷的難點。既往認為，DBN與中樞前庭結構異?；蚬δ苷系K有關，尤其是小腦病變。然而，隨著相關研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)無論中樞還是外周性前庭疾病，都可以導致DBN，常見病因包括后半規(guī)管功能低下、前庭下神經(jīng)病變、梅尼埃病、卒中、前庭性偏頭痛、Chiari畸形、小腦退行性疾病及發(fā)作性共濟失調2型等，但仍相當一部分病例病因不能明確，其所占比例在25%-65%不等。研究表明，外周迷路的后及上半規(guī)管、耳石器參與DBN的發(fā)生臨床并不少見；同樣的，中樞有助于穩(wěn)定垂直通路的小腦-腦干網(wǎng)絡相關的上向和下向垂直VOR通路的不對稱受損，垂直平穩(wěn)追蹤通路受損及垂直眼動神經(jīng)整合功能受損，都可致眼球的向上漂移而引起DBN。近年來，基于臨床和基礎試驗有許多關于DBN的機制模型及可能的病因推測研究，本文即就有關DBN的通路及相關結構進行總結概述，并簡要介紹涉及的可能機制，以期使臨床醫(yī)師更好地理解DBN的產(chǎn)生，為臨床所見DBN的診斷提供更為精準的依據(jù)。關鍵詞：下跳性眼震；外周前庭；小腦；腦干；垂直眼動通路研究表明，半規(guī)管和耳石器均直接或間接與腦干、小腦中眼球運動相關核團發(fā)生聯(lián)系。經(jīng)過幾十年的基礎和臨床研究，根據(jù)對中樞部位病變后出現(xiàn)特異性DBN的觀察和相關模型的建立，提出多種假說，均在一定程度上解釋了部分DBN相關的臨床現(xiàn)象。2.11 前庭小腦損傷 小腦作為前庭信息整合、調節(jié)的中樞部分，與腦干、皮質有復雜的纖維聯(lián)系，以調節(jié)眼球運動，保證視物清晰。關于其病變導致DBN的研究較多，如內在分布的不對稱性、對上向前庭眼動通路的抑制傾向等。 有研究認為，小腦絨球內浦肯野細胞分布存在明顯不對稱性，其中約90%具有下向傾向，且小腦絨球主要抑制來自上半規(guī)管的垂直VOR通路，其發(fā)出抑制性絨球-前庭傳導束至SVN，以上2個特性使絨球定位于促進眼球向下運動。在絨球損害的情況下，失抑制的上直肌運動神經(jīng)元相對于下直肌運動神經(jīng)元更活躍，而下直肌運動神經(jīng)元則保持不變。這種不平衡的結果是向上的慢相漂移和向下的快相糾正。小腦性DBN患者的上向VOR增益通常是增加的，更加支持DBN患者上向前庭系統(tǒng)原發(fā)性相對活動增強。 Sarah Marti 等對6 例小腦性DBN患者及12 名健康對照的研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者也可出現(xiàn)DBN，但度數(shù)小于小腦病變所致DBN。推測，完整的前庭小腦最大限度地減少了由俯仰傾斜引起的過度作用的耳石-眼反射，并抵消了獨立于重力調節(jié)的耳石信號的固有的向上眼球漂移。當其病變后，失抑制的耳石通路將引起DBN。 2.12 腦干損傷 垂直半規(guī)管信息經(jīng)外周通路傳導至前庭神經(jīng)核后，通過興奮性/抑制性通路進一步將信息投射至腦干的眼動核團，并與小腦發(fā)生聯(lián)系。興奮性的上向和下向前庭眼動傳導束起自MVN，經(jīng)對側內側縱束（medial longitudinal fasciculus，MLF）向上傳導，至眼動神經(jīng)核團，即興奮性MVN-MLF通路。抑制性的上向和下向前庭眼動傳導束起自SVN，經(jīng)同側MLF向上傳導，至眼動神經(jīng)核團，即抑制性SVN-MLF通路。此外，還有一條興奮性的上向前庭眼動傳導束，起自SVN，其接受上半規(guī)管興奮性傳入，經(jīng)VTT 至眼動神經(jīng)核團，即興奮性上向SVN-VTT 通路。SVN直接接受來自小腦絨球的抑制性傳入，并發(fā)出興奮性纖維至腦橋的旁中央束（paramedian tract，PMT）細胞群，而PMT 神經(jīng)元對小腦絨球傳遞興奮性信號。然而，MVN并不直接受小腦絨球的控制，其可發(fā)出興奮性纖維至腦橋/延髓的Roller 核/閏核，后者對小腦絨球傳遞抑制性信號。因此，該環(huán)路病變將導致垂直性眼球活動異常。前庭神經(jīng)核作為前庭眼動系統(tǒng)的一級中樞，其中與垂直眼球活動密切相關的主要為MVN和SVN。當病變累及以上核團中的垂直眼球運動神經(jīng)元時，如SVN功能亢進或MVN功能減低，將導致眼球上提肌活動相對增強，引起眼球緩慢向上漂移，隨后出現(xiàn)糾正性DBN。腦橋延髓中線處的PMT細胞群屬于興奮性神經(jīng)元，其包含與向上眼球運動開啟相關的神經(jīng)元，接受SVN的信號，投射至絨球。K.Nakamagoe 等學者通過在貓中進行試驗，推測破壞PMT細胞，可能是通過改變絨球活動，間接影響腦干結構中的運動前眼位信號。PMT細胞群損傷后對絨球的興奮性減弱，導致絨球對SVN的抑制作用減弱，引起興奮性上向SVN-VTT 通路失抑制，出現(xiàn)DBN。延髓尾側的Roller 核和閏核屬于抑制性神經(jīng)元，通過MVN接受后半規(guī)管的信號，投射至絨球。當Roller 核和閏核因刺激性病變出現(xiàn)功能亢進時，其對絨球的抑制性增加，導致絨球對SVN-VTT通路的抑制減弱。同樣，小腦絨球出現(xiàn)破壞性病變也引起SVN-VTT 通路的失抑制，從而出現(xiàn)DBN。MLF包含2個垂直方向的前庭傳導束，在其損傷后，上向和下向VOR增益嚴重受損，但上向VOR較下向VOR增益損害較輕。該結果可能與上向前庭信號通過MLF和額外的VTT共同傳遞有關。因此，MLF受損后以DBN更為常見。2.2 垂直平穩(wěn)跟蹤通路受損 平穩(wěn)跟蹤是一種連續(xù)平穩(wěn)的眼動，視網(wǎng)膜中央凹上的運動敏感細胞覺察到物體移動，并將物體移動的速度和方向信息傳遞到視覺皮質，然后信息由視覺皮質中繼到顳上溝的運動敏感區(qū)（內側顳葉和內側顳葉上部）、額葉眼區(qū)和輔助眼區(qū)，從而將平穩(wěn)跟蹤啟動和維持信息傳遞到運動前系統(tǒng)（包括腦干的腦橋被蓋網(wǎng)狀核和背外側腦橋核及小腦），這些運動前系統(tǒng)將處理后的信息傳遞至運動系統(tǒng)（眼動神經(jīng)核和眼外?。沟醚矍蜻\動的速度能夠與興趣目標的速度一致。 既往研究認為，垂直平穩(wěn)跟蹤系統(tǒng)通路的不平衡將導致眼球的向上漂移，從而引起DBN。David Zee 等發(fā)現(xiàn)，DBN患者在平穩(wěn)跟蹤增益方面有損害，特別是在向下跟蹤時。也有人認為，向下跟蹤的不足是由于跟蹤指令和向上漂移的疊加造成的，而非跟蹤系統(tǒng)的障礙。Stefan Glasauer等進一步對19例DBN患者進行觀察，該部分患者平穩(wěn)跟蹤的增益低于對照組，且向下跟蹤的增益低于向上及水平增益，垂直偏移量無差別。因此認為，DBN患者的平穩(wěn)跟蹤障礙是由于跟蹤系統(tǒng)本身的障礙引起，而非向上漂移和跟蹤疊加的結果。該結果支持由于絨球浦肯野細胞障礙導致向下平穩(wěn)跟蹤時放電率不足引起DBN的假說。 神經(jīng)整合器整合了眼速和眼位信息，為眼球運動神經(jīng)元提供位置信號，從而使眼球朝向視覺目標移動。凝視穩(wěn)定機制受損會影響眼球達到和維持偏心位置的能力。由于眼球周圍組織的彈性回縮力，當位置信號減弱和神經(jīng)整合器功能障礙和/或有“泄漏”時，眼睛開始回到中心位置。目前認為，中腦Cajal 間質核主要整合了垂直和扭轉眼球運動。小腦通過優(yōu)化信號，調節(jié)腦干固有神經(jīng)整合器泄漏信號。早在1980 年，David S. Zee 教授及其團隊就曾提出，不同類型的小腦異?？梢越档?，有時甚至提高，神經(jīng)整合反饋環(huán)的增益，從而產(chǎn)生具有遞減或遞增慢相速度波形的眼震。Glasauer 等認為，基于對慢性DBN患者慢相特征的3D分析，沒有證據(jù)表明中樞前庭損害，而是小腦-腦干整合器受損。DBN是小腦結構和通向神經(jīng)整合器的通路部分受損的結果，它增加了神經(jīng)整合器的時間常數(shù)，同時調整了靜止眼求位置的Listing平面方向。許多關于DBN的研究同樣觀察到患者眼震慢相速度呈指數(shù)下降的趨勢，支持神經(jīng)整合功能受損的存在。根據(jù)Kiyotaka Nakamagoe 等研究中提及的垂直通路，參與垂直眼震的核團和纖維組成一個閉合的環(huán)路，相互之間有復雜的纖維聯(lián)系，并形成復雜的正負反饋機制。例如，當PMT神經(jīng)元受損后，對絨球浦肯野細胞的刺激減少，減輕了浦肯野細胞對前庭二級神經(jīng)元的抑制。這也同時導致通過前庭二級神經(jīng)元至PMT的興奮性輸入增加。這種腦干-小腦-腦干反饋環(huán)路可能有助于前庭失衡的補償，也導致核間性眼肌麻痹患者中DBN并不常見。臨床上，一些排除外周病變，有或無中樞體征的患者，有時頭顱影像學并不能發(fā)現(xiàn)相關腦干、小腦病變，部分經(jīng)長時間隨訪可明確病因（如小腦退行性病變），部分仍病因不明。對于缺乏影像學或解剖學證據(jù)的中樞性DBN，可能由于疾病早期僅有細胞凋亡、離子通道或遞質水平變化，但不伴隨相應組織學破壞。這也是中樞性下跳眼震常常診斷不明的原因。一項納入2715 例受試者（其中106 例特發(fā)性DBN患者）的全基因組研究發(fā)現(xiàn)，與特發(fā)性DBN顯著關聯(lián)的基因是位于13號染色體上的成纖維細胞生長因子14基因（FGF14）的變異。FGF14參與神經(jīng)元中電壓門控離子通道（鉀、鈉、鈣）的調節(jié)，其在浦肯野細胞中有豐富的表達，F(xiàn)GF14的減少導致絨球浦肯野細胞的自發(fā)放電頻率和興奮性降低，這與DBN的病理生理機制相一致。該研究還發(fā)現(xiàn)，5號染色體上的二氫葉酸還原酶基因區(qū)與神經(jīng)元調節(jié)有關，其功能障礙會誘發(fā)小腦損害。臨床上脊髓小腦共濟失調6型和發(fā)作性共濟失調2型也常伴有DBN，其機制考慮與電壓依賴鈣通道基因有關。以上均為DBN可能的遺傳背景提供了初步線索。針對DBN治療藥物鉀通道阻滯劑4-氨基吡啶的研究發(fā)現(xiàn)，其不僅降低DBN 慢相角速度，而且還能夠改善水平和垂直VOR增益，該發(fā)現(xiàn)支持DBN與離子通道病變相關。Walker MF and Zee DS認為，過度通氣誘發(fā)的DBN是通過對小腦鈣通道的新陳代謝作用而使小腦的抑制性輸出減少，導致DBN的產(chǎn)生。該理論也側面支持離子通道機制在DBN中的作用，但尚不能除外過度換氣引起的代謝改變或血管收縮缺血對延髓最后區(qū)腦干核團的影響。O. Kastrup 等報道了1例關于上跳性眼震轉變?yōu)镈BN的韋尼克腦病患者，其轉換是在應用巴氯芬2 周后出現(xiàn)，且停用后再次變?yōu)樯咸匝壅?，因此推測與巴氯芬的藥理機制相關，即GABA-B能效應，認為其增強了前庭小腦對前庭核團的生理抑制作用和對速度儲存的抑制作用。此外，有研究報道雷尼替汀、普瑞巴林等藥物也可通過阻斷前庭核神經(jīng)元對組胺等遞質的興奮性反應導致DBN。 Ileok Jung 等對3例熱暴露后患者進行觀察及隨訪，其中2例出現(xiàn)DBN，歸因于小腦中線結構或前庭小腦受損，考慮與小腦浦肯野細胞對熱損傷敏感相關，并推測相關機制為熱休克蛋白72的增加。作為抗凋亡途徑的一個組成部分，熱休克蛋白可導致線粒體功能障礙和細胞凋亡。 總而言之，人體前庭神經(jīng)系統(tǒng)復雜，各核團間有錯綜復雜的聯(lián)系，形成各種交叉、環(huán)路，且存在中樞的代償、整合機制，同一部位的病變在不同時間可能出現(xiàn)不同的眼震表現(xiàn)形式，同一部位的病變因病變性質差異可出現(xiàn)截然相反的眼震表現(xiàn)。盡管DBN的發(fā)病率較高，其特有的臨床特征使其能夠得到診斷，但潛在病因往往仍不清楚。上向前庭眼動通路的興奮或下向前庭眼動通路的抑制均有可能導致DBN，尚不能根據(jù)垂直性眼震的方向確定病變位置和性質。下跳性眼震僅是一種體征，而非疾病。因此，關于DBN的形成機制還有待進一步深入探討。詳細觀察DBN的形式、潛伏期、振幅、慢相角速度、頻率等指標，動態(tài)記錄，結合前庭技術、影像學技術等多維度評價，以及隨訪觀察，將有助于病變定位診斷。 
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