自從這些天然化合物被發(fā)現(xiàn)以來，人們對其生源合成路徑，提出了一些看法：

圖片來自 Nature Chem.

1989年，在Birch和Sammes早期研究的基礎(chǔ)上，Williams和他的同事提出了生源合成途徑1（Pathway 1)，從底物3出發(fā)，首先經(jīng)過分子內(nèi)非立體選擇性和對應(yīng)選擇性的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，生成對應(yīng)體5，隨后經(jīng)過氧化與遷移重排，生成目標(biāo)化合物1及其非對應(yīng)異構(gòu)體2。

1993年，Williams和他的同事完成合成與生物研究之后，他們提出了一種替代的生物合成轉(zhuǎn)換順序，如路徑2（Pathway 2)所示。

但是，經(jīng)過同位素標(biāo)記的5和8的生物合成實驗，并沒有顯著地獲得期望產(chǎn)物1或2。

為此，作者提出修改后地生源合成路線：

圖片來自 Nature Chem.

已知的天然化合物(+)-dehydrodeoxybrevianamide E(9)具有后續(xù)Diels-Alder反應(yīng)所需的氧化態(tài)的二酮哌嗪環(huán)，可以作為Brevianamide的生物合成前體。

這可以避免經(jīng)歷不穩(wěn)定的吲哚酚7這個中間體，7的不穩(wěn)定性阻礙了以前的仿生方法。

氧化(+)-dehydrodeoxybrevianamide E(9)可以制備化合物12（類似于前體3經(jīng)氧化環(huán)化制備8），但是(?)-dehydrobrevianamide E(12)不是一個已知的天然化合物，因此不宜作為生物合成的終端

經(jīng)過生源合成解析后，作者最后選擇市售的色氨酸甲酯13為起始物，進(jìn)行合成：

圖片來自  Nature Chem.

隨后，使用草酰氯將17轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯后，再和二氫脯氨酸甲酯18進(jìn)行縮合，即可制備得到酰胺19

第五步，羧酸酯19在氨甲醇溶液中處理，很容易制備得到關(guān)鍵酰胺9

完成第三至第五步這3步反應(yīng)后，進(jìn)行第二次柱色譜純化，三步總收率為49%，作者總共制備得到8.5 g酰胺9

第六步，對酰胺9進(jìn)行氧化環(huán)化操作，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

1）在單線態(tài)氧、二氧環(huán)丙烷、過氧酸、氮氧環(huán)丙烷等作用下，主要得到等產(chǎn)物為 dehydrobrevianamide E (12)及其非對映異構(gòu)體20

2）當(dāng)使用m-CPBA氧化時，可以獲得高的非對應(yīng)立體選擇性（dr 64:36)，并且收率也達(dá)到57%

該步驟需要經(jīng)過柱色譜進(jìn)行純化，最終作者獲得1.5 g的12和850 mg的20

最后，化合物12和20分別在氫氧化鋰水溶液中進(jìn)行多米諾反應(yīng)：逆-5-exo-trig, [1,2]-遷移和Diels-Alder反應(yīng)，反應(yīng)收率中等(~60%)，非對應(yīng)選擇性高（dr >90:10)

目標(biāo)化合物(+)-Brevianamide A總共制備得到750 mg，er為93:7，經(jīng)過重結(jié)晶后，提高至99:1