前段時間，我們介紹過有機合成新星Scott A. Snyder（點擊閱讀詳情）。
近期，Trost團隊報道了以還原環(huán)化/曼尼希級聯(lián)反應推動的簡潔、對映特異性Chilocorine C的全合成。該成果發(fā)表在Scicence上（DOI: 10.1126/science.abb7271）。
過去數(shù)十年，人們從瓢蟲中分離出許多生物堿。包括三環(huán)生物堿，以及更復雜的六、七環(huán)成員，根據(jù)這些生物堿各自主要結構的同源性，又被區(qū)分為同二聚體(homodimeric，上圖 1)或異二聚體（heterdimeric，上圖2-4)。這些畫出的化合物(1-4)都具有剛性的6/6/6-三環(huán)，并與方框內(nèi)結構顯示出一致的順式或反式環(huán)融合。
chilocorine C(5)顯示出不同的結構特征，該化合物是由Meinwald在1998年進行了結構鑒定（從460只甲蟲中提取到0.6 mg 5）?；衔?strong>5擁有一個飽和的6/6/5熔合三環(huán)，結合了一個喹諾齊嗪和兩個吲哚齊嗪亞基。其結構特征與之前已知的天然產(chǎn)物不同。雖然有一些生物堿具有6/6/5體系，其中一些表現(xiàn)上圖中(6和7)，但它們的5元環(huán)與6元鄰環(huán)一個為順式稠合，一個為反式稠合，然而，這兩種融合在化合物chilocorine C(5)中都是順式的。
上圖為作者對化合物5的逆合成分析圖：假設化合物5存在一個未指定對手性中心（圖中紅星所示），那么可以用他們之前通過16步合成exochomine(2)的類似方法構建：即通過末端Aldol/環(huán)化序列連接。這樣逆推得到前體8和9。富電子的醛9可以通過亞胺10經(jīng)過一個Strecker反應制備，但是反應的立體控制仍是未知的。作者假設反應順利，那么亞胺10可以一鍋法通過還原級聯(lián)從中間體11生成，化合物11則可以通過商品化的12快速制備。
以氨基酸12開始，作者經(jīng)過大量的條件篩選，發(fā)現(xiàn)通過一個文獻報道的方法，即使用H2O2和Na2WO4在10 g規(guī)模制備手性氮氧化合物13。隨后，13與烯醇硅醚14經(jīng)歷Mukaiyama–Mannich反應，以反式非對應立體選擇性獲得期望加成物，新產(chǎn)生了兩個手性中心。接著，使用LiAlH4處理還原酯基同時脫去TBS基團，以總收率72%得到15。為了進一步引入側鏈，使用IBX氧化15得到氮氧化合物16（含11%酮氮氧化物），隨后與乙烯基乙基醚經(jīng)過exo-選擇性(3+2)環(huán)加成構建側鏈，再與苯甲酰氯原位處理，以dr>10:1的選擇性合成異惡唑烷11（兩步收率68%）。接下來，嘗試制備亞胺10，這需要經(jīng)過N-O鍵斷裂，再連接β-氨基醛部分。因為結構上的不穩(wěn)定性，作者設想反應可以在一鍋中，進行羥醛縮合，以防止分解的發(fā)生，這就需要在酸條件下以級聯(lián)方式進行。同樣的，經(jīng)過大量的篩選和條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)單獨使用Mo(CO)6就可以完成整個轉化過程。結果，3克級規(guī)模以70%的收率從11轉化得到亞胺三氟乙酸10。
隨后，作者以10為模型，研究下一步的親核取代反應。結果發(fā)現(xiàn)，使用不同的親核試劑，以及滴加速度的不同，得到不同構型的化合物。當使用親核試劑23，緩慢滴加時，順式稠合的32為主產(chǎn)物。 
最后一個關鍵片段5，作者按照Krische合成Bryostatin 7的方法，經(jīng)過8個步驟制備。在第一個關鍵的偶聯(lián)過程中，片段4和5通過釕催化的烯炔偶聯(lián)-Michael加成級聯(lián)反應合成四氫吡喃21，由于二炔4中炔烴空間位阻不同，位阻作用促進了期望產(chǎn)物的生成。接著使用NBS將TMS轉化為Br乙烯22，烯烴構型在反應過程保持。隨后，使用吡啶對甲苯磺酸處理22，經(jīng)過酸促開環(huán)、酯交換和環(huán)合縮酮化反應，順利轉化為雙二氫吡喃23。最后使用硝酸銀在THF/H2O條件下溫和脫去TMS，得到關鍵片段2，分離產(chǎn)率達到87%。
通過篩選得到的最優(yōu)條件，化合物11一鍋內(nèi)通過兩步操作經(jīng)歷9個獨立的反應，以3 g規(guī)模47%收率得到34。使用Koser試劑在乙腈水溶液中，添加對甲基苯磺酸，順利轉化得到伯胺36（65%）。接著，使用脫氫抗壞血酸39處理，以中等收率得到醛9。隨后，作者使用之前開發(fā)的方法，以60%收率偶聯(lián)片段8和9，得到前體不飽和酮40。接著，作者使用PhI(OAc)2進行最后的硫縮醛脫保護，產(chǎn)率非常低(20%;31%為exochomine)。最終，他們發(fā)現(xiàn)DMSO/HCl體系可以促進非常干凈和化學選擇性的硫乙醛的高收率(86%)去除。最終，以42%的兩步收率從酮40制備得到目標化合5的鹽酸鹽。作者通過一個精心安排的序列，包括幾個化學選擇性轉換，一個設計的級聯(lián)，在一個鍋內(nèi)通過兩步操作完成9個不同的化學反應，順利地構造核心骨架，并最終通過15步反應，首次對映特異性地合成自然產(chǎn)物chilocorine C 。
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