【原】復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院：CD45RO- CD8+ T細(xì)胞衍生的外泌體調(diào)節(jié)ERβ信號(hào)通路抑制子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展

hzangs 2021-04-24

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雌激素依賴(lài)的腫瘤（例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌）是全球女性癌癥發(fā)病和死亡的主要原因。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，由腫瘤浸潤(rùn)性CD8+ T細(xì)胞釋放的外泌體越來(lái)越引起關(guān)注。來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院李明清課題組和上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院伍科課題組的研究人員發(fā)現(xiàn)，CD45RO- CD8+ T細(xì)胞衍生的外泌體通過(guò)ERβ/ miR-765 / PLP2/ Notch通路抑制雌激素驅(qū)動(dòng)的子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展，揭示了雌激素信號(hào)傳導(dǎo)與CD8+ T細(xì)胞之間聯(lián)系的潛在機(jī)制。該研究發(fā)表于Theranostics雜志上。

作為最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，子宮內(nèi)膜癌（UCEC）每年在全世界有約200000例確診病例和76000例死亡病例。隨著創(chuàng)新診斷、藥物和療法的出現(xiàn)，UCEC的新發(fā)病率正在上升，而晚期UCEC患者的5年生存率低于20％，這說(shuō)明預(yù)后很差。因此，迫切需要對(duì)UCEC進(jìn)展的分子機(jī)制和遺傳特征進(jìn)行揭示。

公認(rèn)的共識(shí)是，過(guò)量服用雌激素是UCEC的危險(xiǎn)因素，特別是子宮內(nèi)膜樣腺癌，它占UCEC病例總數(shù)的80％。雌激素受體α（ERα）和雌激素受體β（ERβ）分別由ESR1和ESR2基因編碼，是正常子宮內(nèi)膜和UCEC細(xì)胞中的經(jīng)典核內(nèi)雌激素受體，并調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程，例如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等。迄今為止，ERα的功能已被廣泛認(rèn)為是激素反應(yīng)性癌癥中的腫瘤促進(jìn)物質(zhì)，而ERβ的爭(zhēng)議作用還有待進(jìn)一步闡明。

微小RNA（miRNA）是指小的非編碼RNA，通過(guò)抑制信使RNA（mRNA）的翻譯或促進(jìn)mRNA的降解來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的含量。據(jù)報(bào)道，miR-765在一些癌癥的進(jìn)展中發(fā)揮作用，例如骨肉瘤、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、胃癌和乳腺癌。但是，迄今為止，尚未有UCEC中miR-765的生物功能。

腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞間相互作用以多種方式直接影響腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。除腫瘤細(xì)胞外，許多細(xì)胞類(lèi)型在腫瘤微環(huán)境中也起著不可或缺的作用，例如骨髓源性炎癥細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管、成纖維細(xì)胞等。CD8 + T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織中，與包括UCEC在內(nèi)的許多人類(lèi)惡性腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)。CD8 + T細(xì)胞除了經(jīng)典的殺死腫瘤的機(jī)制外，新證據(jù)還表明它們通過(guò)將外泌體傳遞給受體腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)特定物質(zhì)的釋放，例如mRNA、miRNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，從而對(duì)腫瘤產(chǎn)生影響。但是，關(guān)于UCEC中CD8 + T細(xì)胞來(lái)源的外泌體miRNA的研究仍然很少。

在這項(xiàng)研究中，研究人員揭示了miR-765、雌激素和CD8+ T細(xì)胞來(lái)源的腫瘤微環(huán)境外泌體在UCEC體內(nèi)外的作用和相互作用。結(jié)果顯示，miR-765是UCEC中表達(dá)最下調(diào)的miRNA，在UCEC中miR-765與PLP2蛋白表達(dá)之間呈負(fù)相關(guān)。雌激素可顯著下調(diào)miR-765的水平，并通過(guò)ERβ促進(jìn)UCEC的發(fā)展。機(jī)制上，此過(guò)程是通過(guò)miRNA（例如miR-3584-5p、miR-7-5p、miR-150-5p和miR-124-3p）調(diào)控PLP2，進(jìn)一步調(diào)控Ki- 67和多個(gè)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)分子。選擇性ER抑制劑Fulvestrant以ERβ依賴(lài)性和非依賴(lài)性方式減輕了雌激素介導(dǎo)的miR-765 / PLP2表達(dá)調(diào)節(jié)和UCEC的發(fā)展。此外，CD45RO-CD8 + T細(xì)胞衍生的外泌體釋放的miR-765比CD45RO+ CD8 + T細(xì)胞釋放的miR-765更多。這些外泌體通過(guò)調(diào)節(jié)miR-765 / PLP2軸抑制雌激素驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)展。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)揭示了在UCEC發(fā)展過(guò)程中雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和CD8 + T細(xì)胞釋放的外泌體潛在的新分子機(jī)制，并為ERβ/ miR-765 /PLP2 / Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的UCEC患者提供了潛在的治療策略。

參考文獻(xiàn)：CD45RO-CD8+ T cell-derived exosome srestrict estrogen-driven endometrial cancer development via the ERβ/miR-765/PLP2/Notch axis. Theranostics. 2021 Mar 11;11(11):5330-5345.