【原】展望 | Nature: 藥物同腸道菌群間的復(fù)雜作用

微生態(tài) 2021-04-13

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編譯：Lizzy，編輯：小菌菌、江舜堯。

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導(dǎo)讀

同一種藥物，對(duì)有些人有效，而對(duì)有些人卻不起作用，或者是延遲起效，更為嚴(yán)重的還可能產(chǎn)生副作用。為何會(huì)出現(xiàn)“個(gè)體藥物反應(yīng)”？越來越多的科學(xué)家猜測(cè)，這可能與腸道菌群相關(guān)。大多數(shù)藥物通過宿主或微生物-宿主代謝活動(dòng)最終分解為活性，無活性或有毒代謝產(chǎn)物，因此腸道微生物與藥物之間存在復(fù)雜的相互作用，如果可以弄明白這種復(fù)雜性，下一步就可以研究如何通過改變微生物群來加強(qiáng)藥效或者減少他們的副作用。

論文ID

原名：The complex relationship between drugs and the microbiome

譯名：藥物同腸道菌群間的復(fù)雜作用

期刊：Nature

IF：43.07

發(fā)表時(shí)間：2020.01.29

作者：Neil Savage

主要內(nèi)容

在一些人的腸道中，降膽固醇藥物的藥效可以被一些細(xì)菌阻礙，研究人員Sony Tuteja想知道這是如何發(fā)生的。他汀類的藥物有時(shí)候在降低LDL方面非常有效。血液中的低密度脂蛋白（LDL）會(huì)增加心臟病和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，是一種有害的膽固醇。然而很多人服用他汀類藥物以后并沒有很明顯的療效，有一些人甚至一點(diǎn)療效也沒有。在2016年的一個(gè)研究中，服用瑞舒伐他汀的人中，有46%的患者血液中的LDL下降了50%以上，然而有43%的患者下降水平低于50%，仍有11%的患者并沒有下降，甚至有所升高。造成這種差別的原因還不得而知。Tuteja認(rèn)為腸道中的菌群或許在其中起著重要的作用。Tuteja是費(fèi)城的賓夕法尼亞大學(xué)的一名遺傳藥理學(xué)家。她認(rèn)為，這些藥物引起了菌群失衡，而這種失衡引起了膽固醇的代謝紊亂，或者某種特定的細(xì)菌是藥物療效降低。Tuteja也提出，這種作用也可以是雙向，微生物影響了藥物，而藥物也在影響微生物。

她提出了一種假說，并且目前她正在通過臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證這種猜想。他汀類藥物可以降低血液循環(huán)中的LDL，是因?yàn)樗梢源龠M(jìn)腸道中可以產(chǎn)生膽鹽水解酶的細(xì)菌的繁殖（膽鹽水解酶：降解膽汁酸，消化脂肪類食物），肝臟將膽固醇降解為膽鹽，膽汁酸也在肝臟被分解。膽固醇由血液進(jìn)入肝臟，在肝臟被降解，同時(shí)降低了血液中LDL的水平。如果某一些菌株不能產(chǎn)生足夠多的水解酶，這或許就解釋了為什么他汀對(duì)一些人不起作用。也或許是，他汀在降低LDL水平的時(shí)候，腸道的環(huán)境會(huì)更適合一些細(xì)菌的生長(zhǎng)，而對(duì)另一些則不適合。在Tuteja的臨床試驗(yàn)中，50個(gè)志愿者連續(xù)八周服用瑞舒伐他汀，然后她將腸道中不同種群的細(xì)菌的數(shù)量同安慰劑組相對(duì)比，以此來判斷藥物是否改變了腸道內(nèi)的微生物群的組成。Tuteja和她的團(tuán)隊(duì)還將比較菌群分布，血液和糞便中膽汁酸水平，以及血液中LDL的水平，以確定是否還可以根據(jù)治療開始前微生物群中的物種來判斷他汀的療效。

現(xiàn)在越來越多的研究人員在研究腸道菌群在藥物代謝中的作用，以及它是否可以解釋人們對(duì)藥物的反應(yīng)差異，Tuteja正是其中的一員。各種各樣的藥物都可能改變菌群平衡，消化系統(tǒng)功能紊亂，或者其他問題。而腸道菌群可以產(chǎn)生多種酶和代謝物，而這些酶和代謝物能夠從化學(xué)上改變藥物，就如同精神療法和癌癥治療，使得藥物的效應(yīng)減少或者引起更多的副作用。

了解菌群和藥物之間的相互作用，可以制定新的治療方法，或者改變現(xiàn)有的藥物處方。例如，醫(yī)生可以根據(jù)病人的腸道菌群來預(yù)測(cè)這個(gè)人對(duì)某種藥物的反應(yīng)，并且相應(yīng)的改變處方。也可以通過改變飲食和使用抗生素來令病人的腸道菌群更易接受某種藥物。

Ted Dinan是愛爾蘭科克大學(xué)的APC微生物組學(xué)研究中心的一名精神病學(xué)家，他聲稱，腸道微生物組應(yīng)當(dāng)被視為一個(gè)單獨(dú)的虛擬的器官。鑒于菌群對(duì)藥物代謝如此重要的影響，Ted說，在不久以后，無論是美國(guó)FDA還是歐洲藥物機(jī)構(gòu)在審批通過任何藥物以前都應(yīng)該先研究這種藥物對(duì)菌群的影響。

不可否認(rèn)，藥物和菌群之間是可以相互影響的。2018年，研究者針對(duì)40種人體腸道菌群，篩選出了1000多種治療多種疾病的藥物。他們發(fā)現(xiàn)，這些藥物中，接近四分之一的具有抗生素的作用，盡管他們并沒有被當(dāng)做抗生素使用。2019年，另外一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，將271種藥物和腸道菌群共培養(yǎng)以后，有176種藥物的代謝水平下降了20%以上。

Dinan和他的團(tuán)隊(duì)正在研究微生物群在精神疾病的患病過程中起著怎樣的作用，包括研究菌群是否和精神類藥物相互作用。有證據(jù)表明，腸道菌群多樣性低同精神分裂等精神疾病相關(guān)。愛爾蘭微生物組的研究人員稱，先使用抗生素去除大鼠自身的菌群，然后將正在Dinan團(tuán)隊(duì)接受治療的抑郁癥患者的腸道菌群移植給這些大鼠，或許會(huì)引起這些鼠產(chǎn)生抑郁情緒。Dinan表明，當(dāng)這些鼠接受抑郁患者的糞便菌群后，他們的行為你產(chǎn)生了明顯的改變。這是證明微生物可以影響心理健康的強(qiáng)有力的證據(jù)。

糞菌移植是治療腸易激綜合征等胃腸道疾病的新興療法，而這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于糞菌移植療法具有指導(dǎo)意義。目前，捐贈(zèng)的糞便正在進(jìn)行例如丙肝等傳染病的傳染性測(cè)試。Dinan說，因?yàn)槲覀兊难芯拷Y(jié)果，他們也應(yīng)該關(guān)注一下捐贈(zèng)者的精神狀態(tài)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，一些細(xì)菌可以合成多巴胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)，以及色氨酸等前體物質(zhì)，而這些前體物質(zhì)是用于生成調(diào)節(jié)情緒的血清素。Dinan表示，我們已經(jīng)知道，諸如雙歧桿菌等有益的菌群可以合成色氨酸。然而，像火雞等一些食物也可以為人體提供色氨酸，因此很難判定有多少色氨酸來自于食物，有多少由細(xì)菌合成。

隨著醫(yī)生了解的越來越多，他們?cè)诮o精神病患者開藥的過程中，會(huì)將他們特定的菌群狀況考慮進(jìn)去。左旋多巴是用于治療帕金森的一種藥物，而糞腸球菌和遲緩艾格特菌這兩種菌可以代謝掉左旋多巴。科學(xué)家們很早就知道，人體內(nèi)有一種可以降解藥物的酶，從而使得進(jìn)入腦內(nèi)的藥物減少。醫(yī)生通常會(huì)加另外一種藥和左旋多巴一起使用，以減少左旋多巴的降解，但是并沒有考慮到細(xì)菌降解了藥物這一因素。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種可以抑制糞腸球菌活性的分子。

Turnbaugh說，菌群代謝能夠影響藥物的作用效果已經(jīng)不是一個(gè)新鮮話題了。早在2013年的時(shí)候，Turnbaugh及他的團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)，E.lenta的基因組中有一對(duì)基因可以幫助它們降解地高辛。在他們使用精氨酸喂養(yǎng)小鼠以后，地高辛的濃度可以保持較高水平。研究人員并不知道造成這種情況的原因，它僅僅表明，同時(shí)使用精氨酸和地高興可以避免地高辛的分解。并且，也有證據(jù)表明，菌群是引起人們對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不同的原因。Turnbaugh說，已經(jīng)有將近一個(gè)世紀(jì)，我們都知道菌群能夠影響藥物，但是人們幾乎忽視了這一點(diǎn)，大部分藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用都是基于微生物學(xué)的基礎(chǔ)之上的。

詳細(xì)了解哪些微生物群能夠和哪些藥物相互作用，以及引起這些相互作用的機(jī)制，可以幫助我們找到增強(qiáng)或者抑制藥物和微生物群相互作用的方法。有一些機(jī)制是已知的。例如，伊立替康（結(jié)腸癌藥物）能夠被肝臟代謝為非活性物質(zhì)，而腸道細(xì)菌可以將其重新活化為具有毒性的形式，并引起腹瀉。來自北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種可以同這種酶靶向結(jié)合的合成物，同時(shí)不會(huì)破壞微生物群，這成為治療腹瀉的潛在藥物。同時(shí)，該校的附屬公司Symberix正在研發(fā)一種可以減少腸道細(xì)菌副作用的的療法。

要解開藥物和菌群之間復(fù)雜的相互作用并非一項(xiàng)簡(jiǎn)單的任務(wù)。首先，人類腸道的細(xì)菌基因組是人類基因組的150倍，同時(shí)，菌群的構(gòu)成也因人而異。加州大學(xué)圣地亞哥分校的微生物學(xué)家AnukritiSharma說，我的微生物組和你的是有很大差異的。這或許也意味著我們體內(nèi)負(fù)責(zé)代謝的基因也是不同的。事實(shí)上，微生物組研究的局限之一就在于，這些研究?jī)H僅涉及了美國(guó)，歐洲和中國(guó)，而據(jù)我們所知，不同地區(qū)之間的微生物群差別是很大的。Turnbaugh說，這可能會(huì)影響藥物治療，同一個(gè)藥物，其在美國(guó)的檢測(cè)結(jié)果和在非洲或者北美的結(jié)果是完全不同的。

另一個(gè)問題就是，似乎目前還沒有一個(gè)細(xì)菌和藥物相互作用的公認(rèn)的機(jī)制。倫敦帝國(guó)理工大學(xué)的生物化學(xué)家Filipe Cabreiro說，似乎每種藥物都有其自己獨(dú)特的同微生物相互作用的方式，因此很難得出一個(gè)普遍適用的結(jié)論。

盡管如此，Cabreiro也表示，某一類藥物同微生物群的作用機(jī)制是具有廣泛相似性的。抗精神病類的藥物能夠影響菌群平衡。一些抗癌藥可以被腸道內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)降解或修飾，從而增強(qiáng)或者減弱它們的效果。二甲雙胍是一種常見的糖尿病藥物，Cabreiro正在研究它的抗衰老潛力，似乎能夠觸發(fā)細(xì)菌的一些信號(hào)通路，從而改變代謝物的產(chǎn)生，進(jìn)而對(duì)身體產(chǎn)生影響。Sharma說，我們必須每次只得一種疾病，服用一種藥物，以及一種菌。

如果可以弄明白這種復(fù)雜性，下一步就是研究如何通過改變微生物群來加強(qiáng)藥效或者減少他們的副作用。就像精氨酸和地高辛同時(shí)服用一樣，在使用某種藥物的時(shí)候，將另外一種能夠影響其作用機(jī)制的化合物一起使用。這也意味著，可以通過改變菌群構(gòu)成來影響相互作用，可以通過以下途徑：戰(zhàn)略性的使用抗生素；改變飲食結(jié)構(gòu)來促進(jìn)或者阻止特定微生物的繁殖；或者通過糞菌移植將壞的腸道菌群替換為有益的腸道菌群。并且，還可以讓精準(zhǔn)治療更加精準(zhǔn)，醫(yī)生不僅僅可以通過進(jìn)行病人的基因測(cè)序來判斷其對(duì)藥物的反應(yīng)，也可以通過病人的腸道微生物的測(cè)序來判斷。Cabreiro說，對(duì)于未來的個(gè)體化治療而言，醫(yī)生不僅僅要考慮病人的個(gè)人情況，也要將其微生物組的情況考慮在內(nèi)。

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