自2003年吉非替尼上市，肺癌靶向治療發(fā)展至今已有十幾年的歷史，從高不可攀的天價(jià)藥但如今絕大多數(shù)人都吃的起的平價(jià)藥，靶向藥的發(fā)展勢(shì)頭迅猛。如今針對(duì)靶點(diǎn)EGFR的藥物包括三代，共8種藥物。各代的不良反應(yīng)方面有一定的差異，今天做一下匯總。

一代吉非替尼

IPASS研究顯示，所有級(jí)別的皮疹或痤瘡占66.2%，腹瀉占46.2%，皮膚干燥占23.9%，厭食占21.9%，其他不良反應(yīng)包括甲溝炎、乏力、骨髓抑制等。3級(jí)以上的皮疹、腹瀉、貧血和中性粒細(xì)胞減少均低于3.8%。但吉非替尼有兩個(gè)不良反應(yīng)值得注意，第一是吉非替尼比常規(guī)化療更容易使患者發(fā)生間質(zhì)性肺疾病（ILD）；第二吉非替尼也是EGFR-TKIs中較易引起肝毒性的藥物。

一代厄洛替尼

在厄洛替尼與化療在EGFR突變型肺癌一線治療的國(guó)際研究（OPTIMAL，CTONG-0802）中顯示，厄洛替尼組不良反應(yīng)發(fā)生率為17％。發(fā)生率大于10%的不良反應(yīng)有：皮疹、腹瀉、食欲減低、疲勞、咳嗽、惡心、嘔吐、口腔粘膜炎、甲溝炎、瘙癢、皮膚干燥、角膜結(jié)膜炎等。3/4度皮疹和腹瀉的發(fā)生率分別為9%和6%。厄洛替尼是第一代EGFR-TKIs中最容易出現(xiàn)皮膚疾病不良反應(yīng)的藥物。

一代?？颂婺?/p>

ICOGEN研究顯示，?？颂婺峤M和吉非替尼組的3-4級(jí)AE發(fā)生率差異不大，?？颂婺嶙畛Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹（39.5％）、腹瀉（19％）和肝毒性（8％）。絕大多數(shù)為I～I(xiàn)I級(jí)，一般見(jiàn)于服藥后1-3周內(nèi)，通常是可逆性的，無(wú)需特殊處理，比較罕見(jiàn)的有間質(zhì)性肺炎。

二代阿法替尼

在IIB期臨床試驗(yàn)LUX-Lung 7中顯示，阿法替尼最常見(jiàn)的與治療相關(guān)3-4級(jí)不良事件為腹瀉和皮疹。阿法替尼和吉非替尼之間不良反應(yīng)的總發(fā)生率沒(méi)有特別顯著差異。但是，阿法替尼3-4級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率高于吉非替尼（10.6％ vs 4.4％）。

二代達(dá)克替尼

ARCHER 1050臨床試驗(yàn)顯示：接受達(dá)可替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，除肝毒性外，幾乎所有與治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率均高于吉非替尼。發(fā)生率分別是：腹瀉（87％），皮疹（69％），甲溝炎（64％），口腔炎（45％），食欲下降（31％），皮膚干燥（ 30％），體重減輕（26％），脫發(fā)（23％），咳嗽（21％）和瘙癢（21％）。導(dǎo)致達(dá)克替尼減量服用的最常見(jiàn)副作用是：皮疹、甲溝炎和腹瀉。

三代奧西替尼

與其他常規(guī)EGFR-TKI治療相比，奧希替尼≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。在AURA3臨床試驗(yàn)中，所有級(jí)別的腹瀉為41%，皮疹為34%，皮膚干燥23%。常見(jiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)，中性粒細(xì)胞、腹瀉、呼吸困難及肝毒性均低于1.4%。值得一提的是，奧西替尼有一定的心臟毒性，心電圖QTc間期延長(zhǎng)，其發(fā)生率為4%-10％。 

三代阿美替尼

在II期臨床試驗(yàn)APOLLO試驗(yàn)中，3級(jí)以上常見(jiàn)的藥物不良事件如腹瀉、皮疹、瘙癢發(fā)生率均在10%左右，高于奧西替尼，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（11.9％）、瘙癢（11.5％）、皮疹（11.5％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（10.7％），未發(fā)生間質(zhì)性肺炎。

三代伏美替尼

已經(jīng)開(kāi)展的Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期研究中，所有研究劑量組3級(jí)及以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)約10%左右，而80mg/d劑量組各項(xiàng)3級(jí)及以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)均小于1.5%。皮疹、腹瀉發(fā)生率較低，臨床試驗(yàn)中未出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎及QT間期延長(zhǎng)。