微生物療法是近幾年發(fā)展起來的新興生物醫(yī)藥賽道，發(fā)展迅速。2015年全球只有少數(shù)幾個藥物在研，到現(xiàn)在涉足微生物療法的企業(yè)有上百家，全球在研管線數(shù)百個。2020年8月，Seres Therapeutics公布了腸道微生物療法SER-109治療艱難梭菌感染的三期臨床陽性結(jié)果，引發(fā)了行業(yè)極大關(guān)注。資本端也對微生物療法賽道寄予厚望，百億美金持續(xù)押注1。2015年，Seres Therapeutics成為首家在納斯達(dá)克上市的微生物療法企業(yè)；2020年9 月，F(xiàn)inch Therapeutics完成 9000 萬美元 D 輪融資；2021年1月，Vedanta Biosciences獲得輝瑞領(lǐng)投的2500萬美元投資；2021年3月，F(xiàn)inch Therapeutics成功在納斯達(dá)克上市，開盤大漲30%。

最近十年，全球微生物療法的專利數(shù)量也呈井噴式增長，其專利保護以發(fā)現(xiàn)新的微生物菌種及其藥效功能為基礎(chǔ)。法國LNC Therapeutics公司在2019年引進了康奈爾大學(xué)關(guān)于腸道細(xì)菌Christensenella minuta在減肥適應(yīng)癥的專利，目前正在開發(fā)基于Christensenella minuta的減肥和代謝疾病的藥物。而英國4D Pharma公司2018年在美國獲得授權(quán)的專利保護了一個重要的腸道細(xì)菌屬Bacteroides在整個治療領(lǐng)域的應(yīng)用。截止至2020年底，全球報道發(fā)現(xiàn)的腸道細(xì)菌可培養(yǎng)物種一共僅為1332種2，其中新物種為307種³，如何快速專利、開發(fā)新的腸道細(xì)菌物種及其功能，成為全球微生物藥物公司的軍備競賽。

作為國內(nèi)領(lǐng)先的微生物療法企業(yè)，慕恩生物已經(jīng)完成3輪融資，投資方均為國內(nèi)一線生物醫(yī)藥投資機構(gòu)。慕恩生物目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)、保存、鑒定腸道細(xì)菌物種1104個，新物種為318種，新物種數(shù)量比全球其他機構(gòu)的總和還要多，建立了超過14萬株的全球極具競爭力的微生物菌種庫。公司依托領(lǐng)先的全譜活菌藥物開發(fā)平臺，瞄準(zhǔn)微生物療法在腫瘤免疫和代謝疾病領(lǐng)域的治療潛力，正在進行多個藥物管線研發(fā)，旗下針對腫瘤免疫和代謝疾病的兩個管線，今年有望成為國內(nèi)該領(lǐng)域首個進入臨床的活菌藥物（Live Biotherapeutic Products, LBPs）。

慕恩生物創(chuàng)始人兼CEO蔣先芝博士表示，慕恩生物自成立之初就定位于平臺型的微生物組技術(shù)公司，致力于搭建起從發(fā)現(xiàn)微生物（發(fā)現(xiàn)、培養(yǎng)新的微生物多樣性）、篩選微生物（通過數(shù)據(jù)和體外、體內(nèi)篩選模型高通量篩選目標(biāo)功能菌株）、改造微生物（通過人工進化和合成生物學(xué)技術(shù)改造微生物的性狀）和應(yīng)用微生物（基于高效發(fā)酵優(yōu)化、制劑技術(shù)和應(yīng)用測試，開發(fā)不同應(yīng)用場景的微生物產(chǎn)品滿足市場需求）的完整微生物組產(chǎn)業(yè)化技術(shù)體系。在生物醫(yī)藥板塊，慕恩生物已經(jīng)成功打造了一個全譜活菌藥物開發(fā)平臺，建立了符合GMP的生產(chǎn)設(shè)施，可同時推進多個研發(fā)管線，不斷擴展適應(yīng)癥，降低成本，有效加快藥物研發(fā)速度。“基于全譜活菌藥物開發(fā)平臺，慕恩生物能夠把微生物藥物從Discovery到進入臨床的時間控制在1年半左右?！?/strong>蔣先芝博士這樣說到。

目前，慕恩生物擁有9個研發(fā)管線。與大多數(shù)企業(yè)擁擠在CDI和IBD適應(yīng)癥賽道上不同的是，慕恩生物是少有的覆蓋腫瘤免疫和代謝性疾病兩大適應(yīng)癥的企業(yè)。

▲慕恩生物活菌藥物管線圖 | 圖源：慕恩生物

談及適應(yīng)癥選擇策略，蔣先芝博士如此說：“腸道菌群被認(rèn)為與多種疾病相關(guān)，但是這種因果聯(lián)系有的緊密、有的松散。我們首先考慮的是哪種適應(yīng)癥與腸道菌群有更強的關(guān)聯(lián)性與因果關(guān)系，可以起到更好的治療作用4-10。已經(jīng)有大量研究表明腸道菌群會影響腫瘤免疫和代謝疾病治療效果。其次，從臨床需求看，全球仍然有著大量腫瘤和代謝疾病患者缺乏好的治療方案，市場規(guī)模達(dá)2000億美元。最后，從全球競爭格局來看，腫瘤免疫和代謝疾病領(lǐng)域的研發(fā)進度差距不大，未來中國很有可能在這兩大細(xì)分賽道上誕生微生物療法全球獨角獸。”

▲藥物開發(fā)進展：跨國醫(yī)藥公司通過合作進入微生物治療，國外多個項目進入臨床

數(shù)據(jù)來源：各企業(yè)官網(wǎng)，慕恩生物整理

MNC-168和MNO-863是慕恩生物在腫瘤免疫和代謝疾病領(lǐng)域布局的兩大重磅研發(fā)管線，預(yù)計今年內(nèi)進入臨床。

MNC-168是慕恩生物原創(chuàng)且受全球?qū)＠Ｗo的一種創(chuàng)新腫瘤免疫活菌藥物。透過所搭建的低應(yīng)答冷腫瘤模型顯示，MNC-168在多種腫瘤的單用療效上，抑瘤率均顯著超越PD-1，最高可達(dá)近60%的抑瘤率及腫瘤完全消失。

更為重要的是，MNC-168與PD-1免疫檢查點抑制劑聯(lián)用時（不限腫瘤），抑瘤率最高可達(dá)近90%，并且顯著將冷腫瘤PD-1應(yīng)答率從0-37.5%提升至80-100%，其臨床前藥效媲美甚至超越目前的主要活菌藥物賽道對手-4D Pharma (MRx0518)、Evelo (EDP1503)、Vedanta (VE800)、Seres (SER-401)及Genome & Company (GEN001)的臨床在研藥物單用或同PD-1抑制劑聯(lián)用的抑瘤率 (單用: 0-55% 聯(lián)用: 70-80%)。

憑借其創(chuàng)新多靶向腫瘤免疫激活與微環(huán)境調(diào)節(jié)的作用機理，MNC-168未來將具備高度臨床治療潛力應(yīng)用于解決難治型腫瘤患者及70-80%的PD-1未應(yīng)答族群的未滿足醫(yī)療需求，將可賦予其滲透并搶占超過700億美金腫瘤免疫市場。

▲MNC-168具備多種腫瘤單藥及與PD-1抑制劑聯(lián)用療效 | 圖源：慕恩生物

MNO-863是由慕恩生物原創(chuàng)且受全球?qū)＠Ｗo的一種創(chuàng)新性代謝疾病活菌藥物，用于治療肥胖癥/代謝綜合癥與相關(guān)代謝異常疾病。透過典型治療性高脂肥胖小鼠模型顯示，MNO-863單藥干預(yù)四周即可降低體重近10%，其減重藥效可媲美現(xiàn)今一線非處方減肥藥物奧利司他及已上市的GLP-1R激動劑減肥藥物，同時還具有20-43%體內(nèi)脂肪下降、14-26%高血脂指標(biāo)下降（甘油三脂、總膽固醇與低密度脂蛋白），且與此GLP-1R激動劑減肥藥物聯(lián)用下平均可超過20%的減重效果，更重要的是，MNO-863在停藥后仍可減緩復(fù)胖的問題，具備高度改善現(xiàn)有藥物痛點的潛力。 

此外，進一步的臨床前藥效結(jié)果指出MNO-863更可顯著逆轉(zhuǎn)二型糖尿病及非酒精性脂肪肝炎的關(guān)鍵指標(biāo)，包括 30％空腹血糖下降、葡萄糖耐受性改善及顯著降低非酒精性脂肪肝病病理指標(biāo)（NAFLD activity score）至2分。

MNO-863的臨床前藥效均超越現(xiàn)有腸道靶向賽道對手-TargEDys (ProbioSatys?)、Second Genome (SGM-1019)、YSOPIA Bioscience (Xla1,原LNC01)、Kintai (KTX0200)的在研藥物的療效，透過其創(chuàng)新多靶向糖脂代謝調(diào)節(jié)、能量燃燒及腸道障蔽能力作用機理、高度安全與藥物協(xié)同作用之特性，將可賦予其滲透與搶占超過1000億美金的代謝疾病單用與聯(lián)用的巨大市場。

▲MNO-863媲美一線減肥藥物：單藥10%及與GLP-1R激動劑聯(lián)用超20%減重療效 | 圖源：慕恩生物

值得注意的是，MNC-168和MNO-863即將在中美兩國申報IND，有望成為國內(nèi)在該領(lǐng)域首個進入臨床的藥物，2021年慕恩生物也將成為臨床階段的微生物療法生物醫(yī)藥公司。

需要明晰的是，一個完整的微生物藥物開發(fā)流程包括“微生物發(fā)現(xiàn)-功能篩選、功能鑒定-成藥性評價-臨床應(yīng)用”。菌種資源發(fā)現(xiàn)是微生物療法的源頭，也是必經(jīng)之路，往往需要以最嚴(yán)格的知識產(chǎn)權(quán)手段予以保護。可以說，新菌種、新菌株的開發(fā)是微生物組產(chǎn)業(yè)的“芯片”。

在歐美，越來越多的微生物療法企業(yè)將他們的菌株以專利家族的形式公開保護，專利范圍可以覆蓋對應(yīng)的細(xì)菌物種及其應(yīng)用。以4D Pharma為例，旗下的人羅斯拜瑞氏菌Roseburia hominis（主要適應(yīng)癥為潰瘍性結(jié)腸炎），專利授權(quán)覆蓋了美歐日韓澳大利亞等多個國家和地區(qū)；另一株主要應(yīng)用于IBS的Blautia菌株專利申請，更是從種屬層面向下覆蓋至各種適應(yīng)癥。截止至2021年3月，4D Pharma總計公開了近1000件專利，超過100件同族，專利進入了多個國家和地區(qū)，覆蓋了其所有研發(fā)管線。

如何快速專利、開發(fā)新的腸道細(xì)菌物種及其功能，已成為全球微生物藥物公司的軍備競賽。

▲最近十年，全球微生物療法的專利數(shù)量呈井噴式增長 | 圖源：慕恩生物

近年來，隨著宏基因組技術(shù)的發(fā)展，大量未培養(yǎng)腸道細(xì)菌信息得以發(fā)現(xiàn)，但技術(shù)本身存在“深度偏差”等缺點亟待解決。2012 年Lagier JC等提出微生物培養(yǎng)組學(xué) (Culturomics)這一概念后，在一定程度上減小了宏基因組學(xué)的誤差，設(shè)計、優(yōu)化多樣化的培養(yǎng)條件和營養(yǎng)成分，極大提高了培養(yǎng)效率，結(jié)合MALDI-TOF質(zhì)譜和16S rRNA測序等技術(shù)，使得可培養(yǎng)的人體細(xì)菌增加了幾百種，很多新菌種也通過培養(yǎng)組學(xué)方法被發(fā)現(xiàn)。

盡管如此，目前被發(fā)現(xiàn)的腸道微生物僅有1000多種，已知腸道微生物的種類有限，具有開發(fā)價值的腸道微生物更是稀少?！耙簿褪钦f，越到后面發(fā)現(xiàn)新菌種的可能性越來越小，難度也越來越大。新菌種的發(fā)現(xiàn)及其應(yīng)用就是國與國之間，也是企業(yè)與企業(yè)之間的軍備競賽。企業(yè)擁有的新菌種越多并快速進行專利保護，護城河也就越深?！笔Y先芝博士談到?！拔覀儾荒艿鹊綌?shù)年之后，大多數(shù)的腸道細(xì)菌的應(yīng)用都被其他國家的公司專利保護了，我們吃自己腸道的細(xì)菌都要給國外公司付專利費，那時就追悔莫及了?！?/span>

中國幅員遼闊，人口眾多，人們的飲食習(xí)慣、遺傳背景差異大，人群多樣性非常高，且樣本獲取成本也更低，“與國外比，中國在新菌種及其功能發(fā)現(xiàn)上具有得天獨厚的優(yōu)勢?！?/strong> 蔣先芝博士表示。國內(nèi)目前有多家公益性的菌種保藏機構(gòu)，但在企業(yè)端，由于中國具備生物勘探能力、培養(yǎng)組學(xué)創(chuàng)新能力、微生物產(chǎn)業(yè)化背景的團隊非常稀缺，所以國內(nèi)的微生物療法企業(yè)大都不會涉足新菌種發(fā)現(xiàn)和新菌種功能的專利保護這一領(lǐng)域，往往是通過購買外部菌種專利或者在國內(nèi)申請保護范圍極窄的菌株專利的方式進行藥物開發(fā)。

作為國內(nèi)少有的平臺型微生物組的創(chuàng)新公司，慕恩生物一直致力于把領(lǐng)先培養(yǎng)組學(xué)技術(shù)和新菌種、新菌株功能的高通量篩選作為核心競爭力，從2015年成立之初就開始構(gòu)建自有菌種庫，投入了大量人力物力精力，將腸道菌群的培養(yǎng)組學(xué)做到了極致，可最大限度的分離、培養(yǎng)出有價值的菌種。

現(xiàn)在，慕恩生物已經(jīng)打造出了一個大規(guī)模、多樣性的微生物資源發(fā)掘中心，保存的菌株超過14萬株，其中人體腸道細(xì)菌超過6萬株。據(jù)Nature biotechnology最新文獻2統(tǒng)計，截止至2020年底，全球（其他機構(gòu)）發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌可培養(yǎng)物種為1332種，其中新物種為307種；慕恩生物發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌可培養(yǎng)物種為1104種，新物種為318種，新物種數(shù)量比全球其他機構(gòu)的總和還要多。

▲慕恩生物VS全球其他機構(gòu)：可培養(yǎng)腸道細(xì)菌物種及新物種數(shù)量（2018-2020） | 圖源：慕恩生物

值得關(guān)注的是，慕恩生物在重要微生物菌株資源挖掘上積累了大量新物種，例如，在Ruminococcaceae菌科和Bacteroides菌屬發(fā)現(xiàn)并保存了超12個新屬，31個新種。這意味著，慕恩生物所掌握的微生物多樣性資源在全球都極具競爭力，同時這也是慕恩生物打贏全球微生物療法軍備競賽的核心武器。

▲慕恩生物在Ruminococcaceae菌科和Bacteroides菌屬獲得并保存的新屬和新種級菌株 | 圖源：慕恩生物

微生物療法是近年生物學(xué)研究熱點，已經(jīng)成為新的研究和投資風(fēng)口。據(jù)統(tǒng)計，全球人類微生物組治療市場預(yù)計將以63%的復(fù)合年增長率增長，市場空間不斷增長。預(yù)計2021年將誕生全球首個微生物藥物，微生物療法勢必會在最近幾年迎來大爆發(fā) 。

蔣先芝博士認(rèn)為，微生物療法領(lǐng)域有四大趨勢。一是生物醫(yī)藥行業(yè)和投資機構(gòu)對微生物療法的認(rèn)知程度越來越高；二是適應(yīng)癥會不斷拓展，從腸道疾病發(fā)展到腫瘤免疫、代謝疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；三是生態(tài)圈逐漸完善，上游服務(wù)機構(gòu)越來越多，已經(jīng)出現(xiàn)專門從事微生物療法的CRO和CDMO公司；四是對腸道菌群的研究越來越深入，從關(guān)聯(lián)分析、因果聯(lián)系，發(fā)展至分子層面的機制研究。

毫無疑問，慕恩生物選擇的是一條極具前景的賽道，乘著行業(yè)春風(fēng)，慕恩生物將擴大樣本采集來源，繼續(xù)豐富菌種庫多樣性和加速新菌種的功能篩選，積累重要的多組學(xué)數(shù)據(jù)，同時快速推進旗下藥物研發(fā)管線。“我們有信心打贏全球微生物療法軍備競賽，讓中國企業(yè)占據(jù)重要一席之地?！?/strong>

參考資料：

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6、Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Baruch EN et al., Science (2021). (DOI: 10.1126/science.abb5920) 

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8、Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Ridaura VK et al., Science (2013). (DOI: 10.1126/science.1241214)

9、Transkingdom interactions between Lactobacilli and hepatic mitochondria attenuate western diet-induced diabetes. Rodrigues RR et al., Nature Communications (2021). (DOI: 10.1038/s41467-020-20313-x)

10、The role of the microbiome in NAFLD and NASH. Kolodziejczyk AA et al., EMBO Mol Med (2019). (DOI: 10.15252/emmm.201809302)

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