在一項(xiàng)新的研究中，來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了HIV病毒的一個(gè)重要的弱點(diǎn)，并且在臨床前實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，一種廣泛使用的糖尿病藥物二甲雙胍似乎能夠利用這一弱點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于2021年3月25日在線發(fā)表在Nature Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4 T cell immunometabolism to fuel virus replication”。論文通訊作者為北卡羅來納大學(xué)教堂山分校遺傳學(xué)系教授Jenny Ting博士和馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授Lishan Su博士。

具體而言，這些作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HIV感染稱為CD4 T細(xì)胞的免疫細(xì)胞時(shí)，它會通過促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)能的一個(gè)關(guān)鍵過程來幫助自身復(fù)制。他們還發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠實(shí)驗(yàn)中，糖尿病藥物二甲雙胍可以抑制同樣的過程，從而抑制HIV在這些細(xì)胞中的復(fù)制。

論文共同第一作者、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系助理教授Haitao Guo博士說，“這些研究結(jié)果表明，二甲雙胍和其他降低T細(xì)胞代謝的藥物可能是治療HIV的有用輔助藥物?！痹撗芯康牧硪幻餐谝蛔髡邽楸笨_來納大學(xué)教堂山分校博士后研究助理Qi Wang博士。

代謝抑制劑抑制CD4 T細(xì)胞和NRG-hu CD4小鼠中的HIV-1復(fù)制

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的最新估計(jì)，全世界約有3800萬人感染了HIV。醫(yī)生們目前組合使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）來治療HIV感染，以抑制HIV復(fù)制。然而，盡管接受了這種治療，許多患者仍表現(xiàn)出病毒殘留復(fù)制和免疫功能受損的跡象。即使是對ART藥物反應(yīng)良好的患者，也必須無限期地服用這些藥物，因?yàn)镠IV會將自己的DNA整入在一些受感染細(xì)胞的基因組中，而這些ART藥物無法清除這種潛伏的病毒“庫”。此外，ART藥物的毒性意味著許多患者只能間歇性服用。因此，盡管取得了進(jìn)展，但HIV治療仍有很大的改進(jìn)空間。

一種可能的治療HIV的新方法不是直接攻擊這種病毒，而是讓它感染的細(xì)胞不太適合病毒復(fù)制。例如，其他研究已表明，HIV能促進(jìn)CD4 T細(xì)胞的能量產(chǎn)生，這顯然是為了增強(qiáng)這種病毒在這些細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的能力。Guo及其同事們在這項(xiàng)新的研究中試圖更好地了解HIV是如何做到這一點(diǎn)的，以及逆轉(zhuǎn)這種代謝效應(yīng)是否可以抑制HIV。

他們與凱斯西儲大學(xué)的Rafick-Pierre Sekaly博士和Khader Ghneim合作，分析了一項(xiàng)針對非洲和亞洲HIV感染者的研究中的CD4 T細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與這些患者的不良臨床結(jié)果最密切相關(guān)的基因表達(dá)模式涉及一種叫做氧化磷酸化的能量產(chǎn)生過程。

他們隨后發(fā)現(xiàn)，抑制CD4 T細(xì)胞氧化磷酸化的藥物和其他化學(xué)化合物可以抑制HIV在這些細(xì)胞中的復(fù)制能力。其中的一種藥物是糖尿病藥物二甲雙胍，它是世界上最廣泛使用的處方藥之一，被認(rèn)為是安全和耐受性良好的藥物，而且價(jià)格也很便宜。Guo及其同事們通過針對原代人CD4 T細(xì)胞以及攜帶人CD4 T細(xì)胞的小鼠的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，二甲雙胍可以抑制HIV在這些細(xì)胞中的復(fù)制。

這些作者還研究了之前一項(xiàng)對服用ART藥物的HIV患者隊(duì)列的研究，發(fā)現(xiàn)在6個(gè)月的治療后，相比于非糖尿病患者，患有2型糖尿病的患者（他們中的很多人服用過二甲雙胍）的血液中的HIV水平平均降低了33%。這些糖尿病患者還平均具有較高的基線CD4 T細(xì)胞水平，而且在ART治療后，CD4 T細(xì)胞水平恢復(fù)得更快。Ting說，“這些現(xiàn)實(shí)世界的發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍具有顯著抗HIV效果的觀點(diǎn)是一致的?！?/span>

這些作者最終將HIV增加CD4 T細(xì)胞中氧化磷酸化的能力追溯到它提高NLRX1水平，其中NLRX1是一種與稱為細(xì)胞能量工廠的線粒體相關(guān)的蛋白。NLRX1似乎是HIV用于增強(qiáng)它在CD4 T細(xì)胞中復(fù)制的關(guān)鍵代謝開關(guān)，這又使其成為未來HIV治療的潛在靶標(biāo)。

Ting說，“這項(xiàng)研究展示了CD4 T細(xì)胞代謝在HIV中的重要性，并表明它可能是可靶向的，例如使用二甲雙胍等可重新利用的藥物，以降低HIV病毒載量并恢復(fù)這些疾病抵抗性的CD4 T細(xì)胞的水平?！?/span>

這些作者計(jì)劃繼續(xù)對二甲雙胍作為抗HIV療法的潛力進(jìn)行臨床前研究，可以想象，這種療法可能減少對具有毒副作用的ART藥物的需求，并且可能更早地提供給患者使用，以減少HIV病毒庫的形成。他們指出，加拿大研究人員給出了一個(gè)非常不同的解釋---二甲雙胍可以通過改變腸道細(xì)菌的組成來減少炎癥和慢性T細(xì)胞活化，從而幫助維持CD4 T細(xì)胞，后者已經(jīng)在非糖尿病的HIV患者中進(jìn)行了二甲雙胍的臨床試驗(yàn)，但尚未公布這種藥物在改善HIV感染標(biāo)志物方面的療效。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Haitao Guo et al. Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4 T cell immunometabolism to fuel virus replication. Nature Immunology, 2021,
doi:10.1038/s41590-021-00898-1.

Emily A. Day et al. Targeting mitochondria to beat HIV-1. Nature Immunology, 2021,
doi:10.1038/s41590-021-00881-w.

Diabetes drug may be a new weapon against HIV

https:///news/2021-03-diabetes-drug-weapon-hiv.html