Nature連發(fā)三文，炎癥小體熱度不減

liufuqiang0909 2021-04-02

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有些人天生麗質(zhì)，與鏡頭無關。正如有些研究方向注定會成為熱點，讓審稿人從眾多稿件中一眼選中。炎癥小體這個研究方向就屬于那種 “天生麗質(zhì)”，備受追捧的方向。

有關炎癥小體的發(fā)現(xiàn)最早可以追溯到2002年，還在瑞士格桑大學讀博士的Fabio Martinon完成了鑒定炎癥小體的工作，將結(jié)果發(fā)表在期刊《Molecular cell》上，并于次年順利取得博士學位。在這篇文章中他首次報道了Caspase-1, Caspase-5, Pycard/Asc以及NLRP1共同組成的復合物參與了IL-1β的加工，并首次將其命名為：炎癥小體?；蛟S連Martinon博士本人也未曾預料到，這篇發(fā)表在《Molecular cell》上的文章距今已被同行引用4797次，開炎癥小體研究之先河。

2021年3月17日，在同一期的Nature雜志中，竟然有三篇文章都是以炎癥小體作為研究對象。

美國哈佛醫(yī)學院吳皓研究組與哈佛大學Daniel A. Bachovchin研究組合作在Nature期刊上發(fā)表了文章DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation。清華大學柴繼杰研究組與新加坡南洋理工大學Franklin Zhong研究組合作發(fā)表了背靠背文章Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9。兩個團隊利用生物化學、結(jié)構(gòu)生物學等多種手段揭開了DPP9介導的NLRP1炎癥小體激活的抑制機制。來自美國哥倫比亞大學的研究團隊則報道了AIM2炎癥小體在克隆性造血中能夠加重動脈粥樣硬化。

有關炎癥小體的報道屢屢登上頂刊為哪般？這一期文章，小榴蓮將帶領大家初步了解一下炎癥小體。

什么是炎癥小體? 相信不少小伙伴也曾經(jīng)虔誠地下載了不少資料，但看到這些逼格滿滿的通路圖不免頭大。下載資料時，大張旗鼓；打開電腦時，“沐浴焚香”；閱讀文獻時，偃旗息鼓。曾經(jīng)好不容易鼓起學習的勇氣終究是錯付了。

小榴蓮在這里試著給大家總結(jié)一下，要了解炎癥小體，我將其簡單的總結(jié)為：

兩個條件，兩類小體，一種結(jié)果。

兩個條件：

一個健健康康的細胞是不會形成炎癥小體的，除非感受到了某種刺激信號。而這個刺激信號的來源可以分為外源信號和內(nèi)源信號。我們將其簡單的總結(jié)為兩個條件（兩者有其一，方能誘導炎癥小體的形成）。

外源：病原體相關模式分子

(pathogen-associated molecular patterns)：

宿主沒有，而入侵宿主的病原體所特有的相關分子，比如革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖(LPS)，革蘭氏陽性菌脂磷壁酸(LTA)，肽聚糖和病毒核酸如雙鏈RNA或非甲基化的CpG特征序列等。

內(nèi)源：損傷相關模式分子

(damage-associated molecular patterns)：

組織或細胞受到損傷、缺氧、應激等因素刺激后釋放到細胞間隙或血液循環(huán)中的一類物質(zhì)，比如尿酸、ATP、F-actin、組蛋白、IL-1α、宿主的DNA以及RNA等等。

總之，要是一個細胞內(nèi)的炎癥小體被激活，那它指定是受了一點什么刺激。

兩類小體：

炎癥小體，顧名思義，首先它是一個多分子復合物。

拿NLRP3炎癥小體舉例，細胞接收刺激以后，首先表現(xiàn)出響應的便是上調(diào)pro-IL-1β和未激活的NLRP3。

細胞產(chǎn)生大量未激活的NLRP3之后，便會在ASC的介導以及眾多因子的影響下，與未成熟的半胱天冬酶Caspase-1結(jié)合。繼而促進產(chǎn)生有活性的Caspase-1。

打個比方，Caspase-1是具體執(zhí)行下游功能的分子，就好比“手機”；響應刺激信號的NLRP3就好比“通電的插排”；可惜的是這“插排”不能直接給“手機”充電，因為“它不配”。所以需要一根“連接線”，這就是ASC蛋白。

NLRP3, Caspase-1以及ASC組成的復合物可以視作一個基本的小單元，它們會進一步形成多元復合物。如圖所示：

我們可以將炎癥小體這個多元復合物拆解成三個主要部分:

“傳感器”用來感受外界信號：NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2、IFI16以及Pyrin等。

“適配器”用做連接的橋梁：ASC。

“效應器”用來執(zhí)行下一步功能：Caspase-1。

從這里我們不難看到，通過“傳感器”我們可以命名區(qū)分不同的炎癥小體，比如NLRP3炎癥小體、AIM2炎癥小體等等。但是，并不是所有的炎癥小體都需要ASC的。如圖所示，NLRP1以及NLRC4（IPAF）就不需要ASC蛋白就可以通過CARD結(jié)構(gòu)域直接與Caspase-1結(jié)合。

所以為了方便記憶，小榴蓮在這里把這些炎癥小體簡單的分為依賴于ASC的炎癥小體與不依賴于ASC的炎癥小體：

依賴于ASC的炎癥小體：NLRP3、AIM2、IFI16以及Pyrin炎癥小體。

不依賴于ASC的炎癥小體：NLRP1以及NLRC4炎癥小體。

一種結(jié)果：

當然如果細究起炎癥小體在疾病中的作用，那肯定不只是一種的，有報道表明炎癥小體對于一些炎癥類以及新城代謝類疾病是有害的，對一些腫瘤以及感染類疾病是有益的。

我們在這里需要說明的是，在分子層面上，炎癥小體的激活促使形成大量成熟的Caspase-1，Caspase-1進而切割加工pro-IL-1β，進而形成大量的炎癥因子：IL-1β和IL-18。并且Caspase-1還會切割GSDMD，GSDMD會在細胞膜上打上許多孔洞，加速炎癥因子的釋放以及誘發(fā)焦亡。

最后，小榴蓮給大家展示一張炎癥小體相關SCI文章在Pubmed數(shù)據(jù)庫的收錄數(shù)量，我們可以看到，從2002年起，炎癥小體相關文章逐年攀升。很多研究熱點，“你方唱罷，我登場”，而炎癥小體的相關研究在可預見的未來將穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)在舞臺中央。